Заметки лабораторного кота

Рибозимы-лигазы: случайное открытие и его значение для биологии и медицины Открыт новый класс каталитических молекул РНК (рибозимов), которые дают ценную модель для понимания эволюции и представляют собой новый инструмент для изучения ранее недоступной части транскриптома, связанной с тяжёлыми заболеваниями Короче говоря - это молекула РНК, которая работает как фермент, и с помощью которой можно будет улучшить диагностику заболеваний в будущем Значение для понимания эволюции Новый класс каталитических молекул РНК обладает уникальной способностью присоединять к себе фрагменты других РНК, но только при наличии особой химической группы - фосфата на 3'-конце целевого фрагмента, который критически важен для узнавания субстрата рибозимом Открытие проливает свет на гипотетический «мир РНК» - эру, когда РНК служила и носителем генетической информации, и ферментом В ранних клетках разрывы РНК были бы фатальны. Открытые рибозимы могли выполнять функцию «сшивания» повреждённых фрагментов Исследователи показали, что под действием слабой кислоты (условия, возможные на ранней Земле) 2',3'-циклические фосфаты - другой тип концовок РНК - превращаются в 3'-фосфаты, идеальный субстрат для рибозимов. Это связывает пребиотическую химию с механизмом выживания Хотя при «починке» образуется неканоническая 2'-5' связь, она не предотвращает репликацию РНК в экспериментальных условиях Практическая ценность для медицины и биотехнологий Специфичность рибозимов к 3'-фосфорилированным РНК даёт прямой практический потенциал: Молекулярная «удочка» - рибозим CS1 избирательно захватывает из клеточной РНК только молекулы с 3'-фосфатом, даже в присутствии избытка других РНК (как показано при 60-кратном превышении концентрации тРНК) Выявление «скрытых» биомаркеров - фрагменты РНК с фосфорилированными концами - нормальные продукты клеточной активности, но их состав меняется при патологиях Такие фрагменты связаны с онкологическими заболеваниями, болезнью Паркинсона, БАС и туберкулёзом Расширение возможностей секвенирования - эти молекулы «невидимы» для стандартного RNA-seq, так как протоколы требуют свободной 3'-гидроксильной группы для присоединения адаптеров. У фосфорилированных фрагментов она занята, и они выпадают из анализа Новые лабораторные тесты в будущем - рибозимный метод позволяет захватывать и амплифицировать «невидимые» сейчас РНК, делая их доступными для секвенирования Это открывает путь к поиску биомаркеров и созданию новых тестов для ранней диагностики #Биотехсинтег

Тау белок помогает в формировании постоянной памяти При Альцгеймере бета-амилоид и тау-белок ведут себя не по джентельменски, хотя и тот и другой - нормальные ребята. Бета-амилоид - контролирует спонтанную и фоновую активность синапсов и, соответственно, связи в мозге, способствует деградации слабых связей, внутри нейронов регулирует транскрипцию, дозозависимо влияет на ширину мозговых сосудов, а ещё это важный антимикробный пептид мозга. А Тау-белок - это "клипсы" на белке микротрубочек. Фосфорилирование (и любое другое -рилирование) меняет его сцепку с микротрубочкой, он отходит, трубочка гнётся. Микротрубочки - это транспортно-архитектурная основа клетки. Когда нейрон изгибается в поисках контакта - тау-белок откреплен от микротрубочек, давая им возможность гнуться. Проблема как всегда в дозе и контексте. На днях в Nature препринте авторы заявили про ещё одну роль Тау - регуляция постоянной памяти. Традиционно мучили мышек: учили бояться звука+тока, мыши искали выход на платформе и за нажатие на экран им давали еду. Проверяли как формируется память у мышей с работающим тау и с отключенным (отключали геномодификацией, завязанной на доксициклин: как препарат отменяли - тау включался). В общем, ученые пришли к мысли, что Тау нужен для формирования энграмм. Когда мышь учится (под действием страха), активность нейронов в гиппокампе возрастает. Это вызывает индуцированное активностью фосфорилирование тау в участке треонин-205 (Т205) Фосфорилирование Тау в T205 контролирует, какие именно нейроны будут активированы во время обучения. Это напрямую влияет на "точность выделения энграммы"

Энграмма - это функциональная и структурная перестройка нейронов (изменение их синаптической силы и связей), которая лежит в основе памяти.

*такая теория памяти сейчас самая популярная В статье прямо не исследуется, как именно фосфорилирование T205 меняет динамику микротрубочек. Вместо этого показано, что T205 взаимодействует с постсинаптическим комплексом и регулируется киназой p38γ. Короче, если Тау не отработал, то энграмма становится слишком "размытой", что приводит к дефекту отдаленной памяти, в то время как недавняя память (до 24 часов) остается в порядке.

Рибозимы-лигазы: случайное открытие и его значение для биологии и медицины Открыт новый класс каталитических молекул РНК (рибозимов), которые дают ценную модель для понимания эволюции и представляют собой новый инструмент для изучения ранее недоступной части транскриптома, связанной с тяжёлыми заболеваниями Короче говоря - это молекула РНК, которая работает как фермент, и с помощью которой можно будет улучшить диагностику заболеваний в будущем Значение для понимания эволюции Новый класс каталитических молекул РНК обладает уникальной способностью присоединять к себе фрагменты других РНК, но только при наличии особой химической группы - фосфата на 3'-конце целевого фрагмента, который критически важен для узнавания субстрата рибозимом Открытие проливает свет на гипотетический «мир РНК» - эру, когда РНК служила и носителем генетической информации, и ферментом В ранних клетках разрывы РНК были бы фатальны. Открытые рибозимы могли выполнять функцию «сшивания» повреждённых фрагментов Исследователи показали, что под действием слабой кислоты (условия, возможные на ранней Земле) 2',3'-циклические фосфаты - другой тип концовок РНК - превращаются в 3'-фосфаты, идеальный субстрат для рибозимов. Это связывает пребиотическую химию с механизмом выживания Хотя при «починке» образуется неканоническая 2'-5' связь, она не предотвращает репликацию РНК в экспериментальных условиях Практическая ценность для медицины и биотехнологий Специфичность рибозимов к 3'-фосфорилированным РНК даёт прямой практический потенциал: Молекулярная «удочка» - рибозим CS1 избирательно захватывает из клеточной РНК только молекулы с 3'-фосфатом, даже в присутствии избытка других РНК (как показано при 60-кратном превышении концентрации тРНК) Выявление «скрытых» биомаркеров - фрагменты РНК с фосфорилированными концами - нормальные продукты клеточной активности, но их состав меняется при патологиях Такие фрагменты связаны с онкологическими заболеваниями, болезнью Паркинсона, БАС и туберкулёзом Расширение возможностей секвенирования - эти молекулы «невидимы» для стандартного RNA-seq, так как протоколы требуют свободной 3'-гидроксильной группы для присоединения адаптеров. У фосфорилированных фрагментов она занята, и они выпадают из анализа Новые лабораторные тесты в будущем - рибозимный метод позволяет захватывать и амплифицировать «невидимые» сейчас РНК, делая их доступными для секвенирования Это открывает путь к поиску биомаркеров и созданию новых тестов для ранней диагностики #Биотехсинтег

В то же время осталось ощущение, что авторы работы ищут ключи под фонарём, потому что там светло. В их работе всё построено на известных последовательностях антител из открытых баз данных. Они берут уже известные антитела, для которых известно, против какого патогена они направлены, и обучают модель различать их по последовательности. Получается, что модель не может открыть новое антитело против нового патогена, если в тренировочной выборке не было похожих. Кроме того, базы данных по антителам нерепрезентативны. В них перепредставлены антитела против «популярных» патогенов (SARS-CoV-2, ВИЧ, грипп) и сильно недопредставлены против редких и новых. Модель будет отлично работать на «мейнстримных» патогенах и проваливаться на редких. И даже если модель правильно классифицирует антитело, это не значит, что антитело будет работать. Антитело может связываться с вирусом, но не блокировать его проникновение в клетку. Короче, очень интересный инструмент, но очевидно, что его надо дорабатывать и дорабатывать.

Ещё одна интересная работа о применении машинного обучения и искусственного интеллекта для анализа антител. Группа исследователей из Китая опубликовала в PLOS ONE работу, в которой они с помощью вычислительных моделей классифицировали специфичность антител, используя только последовательности их тяжёлых цепей. Ранее уже было много работ, где структуру антител и их связывание с антигенами предсказывали с помощью AlphaFold и других глубоких нейросетей. Однако все эти подходы требуют наличия пар тяжёлых и лёгких цепей, а также структурных данных, которые доступны далеко не для всех антител. В новой работе авторы впервые показали, что даже без информации о лёгкой цепи и без трёхмерной структуры, используя только физико-химические свойства, порядок аминокислот и эволюционную информацию, можно с точностью около 80% определить, против какого патогена направлено антитело. Наибольшую точность показал ансамблевый классификатор Stacking, немного опередив CatBoost. Важно, что применение SHAP-анализа позволило выявить основные аминокислоты, оказывающие влияние на специфичность: ими оказались цистеин, изолейцин, гистидин и фенилаланин. Причём цистеин, оказался самым важным признаком, что в очередной раз подтверждает его важную роль в стабилизации структуры антител. Разные классы антител имели свои особенные характеристики: так, антитела против туберкулёза сильнее всего коррелировали с аланином, а против SARS-CoV-2 — с изолейцином. Таким образом, показано, что даже по одной только тяжёлой цепи, с помощью правильно подобранных признаков, можно классифицировать антитела по специфичности. Авторы позиционируют свой подход как инструмент первичного высокопроизводительного скрининга, позволяющий из миллионов последовательностей, полученных при репертуарном секвенировании, быстро отбирать кандидатов для дальнейшего экспериментального тестирования. Это особенно важно на ранних стадиях разработки терапевтических антител, когда структурные данные и парные последовательности часто недоступны.

ИИ-спасение. Как фарма ищет новые блокбастеры Фарма заходит в один из крупнейших патентных обвалов: доля продаж защищенных лекарств падает с 12% до 4% к 2030‑му, под ударом блокбастеры вроде Keytruda, Opdivo, Dupixent и Darzalex, а 96% рынка открывается для дженериков (точные химические копии) и биосимиляров (аналогов), включая сложные биологические препараты. На этом фоне компании одновременно пытаются ускорить R&D‑воронку (разработку) и защитить выручку, и ИИ, логично, становится инструментом и для лабораторий, и для инвесторов. Anthropic заходит в историю через покупку Coefficient Bio за $400 млн акциями и запуск Claude Science — ИИ‑исследовательской среды с доступом к >60 научным базам, интеграцией с Nvidia BioNeMo, управлением вычислительными кластерами и встроенным «агентом‑рецензентом» для проверки расчетов и цитат, с учетом воспроизводимости результата до данных и кода (и быстрым перманентным блоком пользователей из РУ сегмента, проверено 💩). Параллельно компания запускает собственные доклинические программы по "забытым" заболеваниям, не лезет в самые прибыльные показания БигФармы и фактически использует эти проекты как витрину для демонстрации того, как Claude Science может работать в реальной разработке лекарств на рынке >$100 млрд. В ИИ-биотех поле остаются и другие игроки: OpenAI с GPT‑Rosalind и идеей заходить в фарм‑проекты в обмен на роялти, Insilico как полноценная ИИ‑фармкомпания с платформой Pharma.ai, автоматизированной лабораторией, портфелем из ~30 препаратов и сделками с Eli Lilly и SK Biopharmaceuticals номинально на $2,75 млрд каждая — при том что значительная часть этих сумм зависит от того, дойдут ли молекулы до регистрации и продаж. Ключевое ограничение остается прежним: стоимость создания оригинального препарата превышает $2 млрд, в клинических исследованиях проваливается 85–90% кандидатов (о чем мы говорили ранее), число качественных кейсов для обучения моделей ограничено десятками тысяч, а сами кейсы многомерные и «грязные» с точки зрения данных. ИИ, действительно, полезен на ранних стадиях. Он ускоряет отбор гипотез, поиск мишеней и генеративный дизайн молекул. Первые заметные препараты, созданные с сильной опорой на ИИ, на рынке ожидаются не раньше 2028 года, то есть текущий патентный обвал они не отменят, но при этом тренд на рост инвестиций в ИИ‑биотех, сделки с игроками, IPO будет усиливаться. Для исследователя, в том числе меня, хе-хе, ИИ является инструментом, который можно встроить в нормальный экспериментальный процесс. Он уже позволил самостоятельно решить задачи, оптимизировать дизайн исследований и расставить акценты в заявке на привлечение инвестиций в разработку. Полная статья

Ещё одна интересная работа о применении искусственного интеллекта для моделирования белков. Группа исследователей из Германии и Канады опубликовала в Nature Chemical Biology работу, где описали, как они с помощью разработанного ими подхода под названием CANVAS моделировали de novo ферменты на основе TIM-баррелей. Это не первая работа по созданию каталитического центра de novo. Ещё в далёком 2008 году группа Дэвида Бейкера и Дэна Тавфика с использованием деревянных счетов тогдашней вычислительной техники показала, что можно проектировать активный центр фермента с нуля, используя квантово-механические расчёты и встраивая их в существующие природные каркасы. Из 59 дизайнов восемь показали активность, а лучший из них позволял достичь ускорения реакции реакции примерно в 10⁵ раз, а направленная эволюция позволила увеличить эффективность ещё в 200 раз. Однако этот подход был ограничен использованием природных каркасов, которые не всегда могли обеспечить оптимальную каталитическую геометрию. В 2016-ом году, другая группа впервые создала белок, который сворачивался в стабильную структуру TIM-баррел, не имея аналогов в природе. Однако этот каркас был функционально «пустым», т.е. он не выполнял никакую функцию. В последней работе авторы впервые объединили эти два результата: они смоделировали с нуля TIM-баррель, сконструировав его таким образом, чтобы каталитические остатки были закреплены в нужной геометрии вокруг карман для связывания субстрата. Изучение кристаллической структуры подтвердило точность дизайна, а полученная каталитическая активность превышала результаты предшественников на несколько порядков. Корреляция симуляций с экспериментальной активностью позволила ввести понятие «каталитической компетентности» как предсказательного критерия. Таким образом, впервые создан полностью новый фермент, где и каркас, и каталитический центр спроектированы с нуля, а не заимствованы у природы.

К вопросу о важности изучения посттрансляционных модификаций. Ещё одним примером того, какую роль играет изучение процессов фосфорилирования белка, является исследование молекулярных механизмов наследственных сердечных заболеваний. Группа исследователей из Нидерландов и Великобритании опубликовала работу в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy, в которой они исследовали кардиомиопатию, вызванную мутацией в белке фосфоламбане (PLN). Это заболевание связано с высоким риском сердечной недостаточности и внезапной смерти, однако стандартная терапия приносит лишь минимальное облегчение. Учёные задались вопросом, не может ли болезнь быть связана с нарушением фосфорилирования участвующих в развитии заболевания белков. Они провели фосфопротеомный анализ тканей сердца пациентов и кардиомиоцитов, полученных из стволовых клеток с внесённой мутацией. Они установили, что нарушения в регуляции кальция, сократимости и организации цитоскелета были напрямую связаны с аномально высоким уровнем фосфорилирования основных структурных и сократительных белков. Для проверки своей догадки они использовали РНК-терапию, антисмысловые олигонуклеотиды, подавляющие синтез мутантного белка PLN. Лечение привело к частичному восстановлению болезненного фосфопротеомного профиля. Исследователям удалось идентифицировать 28 сайтов фосфорилирования, изменения которых были общими для тканей пациентов и клеточной модели, причём 22 из них нормализовались после терапии. Эти фосфосайты оказались связаны с белками, участвующими в организации цитоскелета и клеточных контактов. Такая терапия улучшила кальциевый обмен и сократимость кардиомиоцитов, а также уменьшила токсичные агрегаты белка PLN, являющиеся отличительным признаком заболевания.

Не до конца понятно, как решить проблему воспроизводимости при использовании подобного рода терапии. Это главная «ахиллесова пята» всей концепции. Получить два идентичных коктейля секретома от разных доноров или даже от одной линии клеток в разных условиях культивирования — невероятно сложно .

Секретом из стволовых клеток при нейродегенерациях и деменциях уже испытывают на пациентах Вот клинические испытания внеклеточной терапии лобно-височной деменции, а вот болезни Альцгеймера. Такая терапия может противодействовать потере синапсов, поддерживают выживание и функцию нейронов, повышает митохондриальную активность, снижает воспаление в нервной системе, переключает активность глии и астроцитов. Всё это облегчают симптомы деменций и других нейродегенераций, в том числе болезни Паркинсона. Экзосомы из секретома активно меняют и подготавливают: замораживание-оттаивание, электропорация и ультразвуковая обработка; химические модификации с использованием введения липидов и биоортогональных реакций; генная инженерия, сборка с помощью ДНК-молнии (когда на 2 липосомы, которые нужно объединить, пришивают комплементарные нити ДНК, и они сшиваются как молния, объединяя экзосомы)

Бесклеточная терапия саркопении на основе секретома на фоне остеоартрита коленного сустава Саркопения - наступающая с возрастом (не у всех, но у многих) потеря мышечной массы и силы. Процесс начинается с деиннервации быстрых мышечных волокон, но сути это не меняет. Саркопения не просто делает нас слабее, а лишает гормонпродуцирующей ткани, а мышцы - самый большой орган, и от его молекул зависит здоровье нервной системы, иммунной, чувствительность к инсулину, здоровье костей и суставов... много чего. Поэтому вылечить саркопению - значит решит половину проблем старости. И пока ни у кого ничего не выходит. (да ещё и программы похудения с помощью оземпика и других агонистов ГПП-1 лишь ускоряют саркопению, т.к. в потерянной массе около 30% это мышцы) В этом клиническом исследовании до 18 пацинтов получат внутримышечное введение секретома из мезенхимальных стволовых клеток (IMM01-STEM) 2x в неделю в течение 4 нед и в 4 дозовых когортах. Идея в том, что укрепление мышц снизит нагрузку на коленный остеоартрозный сустав. Секретом получали от здоровых доноров - забирались и выращивались стволовые клетки. Предварительные данные показывают, что терапия секретомом: ✔️успокаивает нервные окончания и снимает отек. ✔️останавливаyт ферменты, разрушающие сустав (например, матриксные металлопротеиназы). ✔️Факторы роста заставляют собственные клетки Предварительные результаты: ✔️Увеличение объема четырехглавой мышцы на 1,6% ✔️Рост её силы на 10,5% ✔️Улучшение скорости ходьбы на 26% ✔️Увеличение числа сателлитных (стволовых мышечных) клеток ✔️Увеличение активности мышечных макрофагов ✔️Улучшение обмена коллагена

Бесклеточная терапия на основе секретома Секретом - это биологический коктейль, который выделяют стволовые клетки. Идея в том, что выращенные в лаборатории стволовые клетки дадут необходимый субстрат для развития остальных клеток (экзосомы, цитокины, факторы роста и тд). Введя секретом, мы получим эффект пересадки стволовых клеток без риска их онкотрансформации и иммунного отторжения. Когда мы говорим про пересадку стволовых клеток, то на ум приходит, как эти клеточки размножаются и замещают потерянные клетки новыми. Но на деле многие из пересаженных клеток погибают, и тот эффект, который они оказывают, во многом обеспечен молекулами, которые они выделяют, настраивая микроокружение. Поэтому вводить сразу их секретом - логичный ход, и ставку на бесклеточную терапию делают и у нас и во всем мире. Внеклеточные везикулы (по всем ссылкам подробности тут же на канале) - это и экзосомы и различные другие везикулы - липидные пузырьки, контейнеры, в которые упакованы почти все молекулы при межклеточном сигналинге. Некоторые из таких "пузырьков" - кусочки клеток с органеллами (блеббисомы), и ими тоже могут обменяться соседние клетки. Внеклеточные везикулы - желанный для биотеха грааль, но реальность оказалась сложнее. Такие тонкие структуры легко рассыпаются и растворяются. А секретом содержит и растворимые факторы из клеток, и внеклеточные везикулы, и всё что из них выпало.

​Nature Biotechnology описал способ доставлять генетический груз к человеческим глиальным клеткам мозга через его собственный жидкостный транспорт Команда University of Rochester подобрала AAV-векторы, которые в химерных мышах предпочитали человеческие глиальные предшественники, и ввела их через глимфатический путь — движение спинномозговой жидкости вдоль сосудов в ткань мозга. Метод обошёл гематоэнцефалический барьер, а у отобранных вариантов в мышиной модели не увидели заметного заражения печени, селезёнки и почек. Для генной терапии мозга мало сделать вирус, который несёт правильную инструкцию. Его нужно провести через защитный барьер мозга и заставить попасть в нужные клетки. В работе Nature Biotechnology от 8 июля исследователи решали обе задачи сразу: меняли оболочку AAV5 и проверяли её на человеческих глиальных клетках внутри живого мозга мыши. AAV — аденоассоциированный вирус: в генной терапии его используют как транспорт для ДНК-инструкции. Его оболочка, капсид, работает как адресная часть посылки: она влияет на то, какие клетки вирус сможет заразить. Обычные AAV часто заходят не туда, а высокие системные дозы дают лишнее заражение органов, особенно печени. Поэтому клинические программы вроде одноразовой AAV-терапии против tau при Альцгеймере упираются в инженерный вопрос адреса: куда попадёт груз после введения. Глия — это клетки нервной системы, которые поддерживают нейроны, делают миелин, участвуют в воспалении и ремонте ткани. У человека глиальные предшественники могут давать астроциты и олигодендроциты, поэтому они интересны для болезней белого вещества, рассеянного склероза, болезни Хантингтона и возрастной потери миелина. Если будущая терапия должна менять состояние этих клеток, ей нужен доступ именно к ним. Рочестерская группа взяла мышей, в мозге которых прижились человеческие глиальные предшественники. Затем она ввела библиотеку изменённых AAV5-векторов и с помощью генетической метки отобрала варианты, которые заходили в человеческие глиальные клетки в живом мозге. После этого кандидатов дополнительно отсекали по заражению печени. Вторая часть работы — маршрут доставки. Вместо попытки протолкнуть вирус из крови через гематоэнцефалический барьер авторы ввели его в цистерну мозга со спинномозговой жидкостью и усилили вход жидкости в ткань мозга. Этот путь называется глимфатической системой: по нему спинномозговая жидкость проходит вдоль сосудов, смешивается с межклеточной жидкостью и помогает выносить отходы обмена. Два варианта, CM1 и CM6, показали разный клеточный уклон. CM1 лучше заходил в человеческие клетки олигодендроцитарной линии, CM6 — в астроцитарную. В одной проверке CM1 заразил около 35% человеческих Olig2-положительных глиальных клеток против 6,5% у исходного AAV5. В другой модели среди заражённых Olig2-положительных клеток 87% были человеческими, хотя рядом оставались мышиные клетки. Это мышиная работа, причём с человеческой глией, пересаженной в мозг мыши. Нейроны всё ещё частично заражались, а перенос такого маршрута в человеческую клинику потребует отдельной проверки процедуры, доз, иммунного ответа и безопасности. Работа фиксирует узкое место терапии мозга: полезная ДНК-инструкция бесполезна, если транспорт не довозит её к нужной человеческой клетке внутри защищённой ткани. Если этот подход выдержит дальнейшие проверки, генную терапию заболеваний мозга можно будет проектировать как доставку к выбранной линии клеток вместо общего заливания нервной системы вирусом. Белое вещество, миелин и глиальное воспаление стареют вместе с нейронами; ремонт стареющего мозга требует точного адреса для генетического груза.

Был рад сегодня узнать, что Китай присудил престижную международную научную премию Артему Ромаевичу Оганову. Мои поздравления! https://tass.ru/nauka/27897383 Более точно премия называется «China International Science and Technology Cooperation Award», и она раз в два года присуждается не более чем десяти зарубежным ученым, которые внесли наиболее значительный вклад в развитие научного сотрудничества с китайскими коллегами. Исходно об этом сообщил сам Артем Ромаевич в своем telegram-канале (попутно доказав, что «telegram ловится даже в Пекине»): https://t.me/ArtemROganov/2477

Одобрен первый в мире CAR-T для лечения солидных опухолей Правда, одобрен в Китае (компанией CARSgen), но тем не менее: это важная веха. Все-таки впервые в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показано статистически значимое превосходство CAR-T над стандартом терапии – в раке желудка после двух предшествующих линий терапии, одном из самых мрачных показаний. Численное значение превосходства оказалось не таким уж большим: CAR-T снизили смертность на 31%, медианная общая выживаемость выросла с 5,5 до 7,9 мес., а 12-месячная – с 26% до 35%. Полного ответа не было ни у кого. Жалко, что случаев долговременной ремиссии совсем мало, в отличие от лимфом и лейкемий. Также в полтора раза чаще наблюдались тяжелые цитопении. И все же это важный прецедент: сколько я себя помню в этой индустрии (с 2010 года) попытки добиться эффективности CAR-T в солидных опухолях не прекращаются, и всякий раз всё ограничивается несколькими отдельными случаями, которые не удается масштабировать. Дело в ряде отличий солидных опухолей от онкогематологии, о которых я немного рассказывал в статье про клеточную терапию. Почему именно сейчас получилось – интересный вопрос. Наверняка сыграл роль выбор мишени – ею стал Claudin18.2, белок клеточных контактов, который слабее экспрессирован в здоровых тканях и сильнее экспонирован в опухоли (против него одобрено антитело zolbetuximab на первой линии рака желудка, а в разработке многообещающие биспецифики и ADC). Как всегда, будем ждать данных на большем количестве пациентов, глобальных исследований и потенциальных одобрений FDA/EMA, но прогресс начинается с малого – кто знает, может in vivo CAR-T сработают лучше. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

А ведь китайцы таки сделали это. Они разработали XLX3901 — тетраспецифическое антитело (четырёхспецифичное), нацеленное на: DLL3 × DLL3 (два конца антитела связывают два разных эпитопа одного белка), CD3 (сигнал 1, активация Т-клеток), CD28 (сигнал 2, ко-стимуляция Т-клеток). То есть, HLX3901 не просто подтягивает Т-клетку к опухоли, он её полностью активирует с двух сигналов одновременно, делая её более агрессивной и устойчивой. Сейчас препарат проходит I стадию клинических испытаний.

Между тем уже второе по счёту триспецифическое антитело достигло III фазы клинических испытаний. Речь идёт про препарат для лечения рецидивирующей множественной миеломы — препарат IBI3003 от китайской компании Innovent Biologics. В отличие от биспецифических антител, оно нацелено не на две, а на три мишени сразу: GPRC5D и BCMA на клетках миеломы и CD3 на T-клетках. Такая конструкция призвана решить проблему антигенного ускользания, когда опухоль теряет один из антигенов и становится невидимой для биспецифического препарата. Клинические испытания IBI3003 уже проходят на ранних стадиях в Китае, Австралии и США. Не исключено, что ему удастся обогнать ISB 2001, первый триспецифик, вышедший на III фазу.