Заметки лабораторного кота

В данном ТГ-канале я уже отмечал, что изучение с помощью нейросетевых подходов текстов на «языке ДНК», т.е. последовательностей нуклеотидов в ДНК – очень перспективное новое направление, где можно ожидать реальных научных прорывов. И приводил в качестве примера ИИ-модель Evo 2, которая была разработана учеными расположенного в Калифорнии Arc Institute:   https://t.me/khokhlovAR/1206   Эта модель была обучена на последовательностях ДНК более чем 100 тысяч видов живых организмов по всему древу жизни – от одноклеточных организмов до человека.   В частности, я тогда отмечал, что «большие языковые модели обучаются на совокупности произведенных человечеством текстов, подавляющая часть которых не отличается особой мудростью. А последовательности нуклеотидов в ДНК были отобраны в ходе миллиардов лет эволюции, эти тексты будут явно поумнее, и обучение на них должно (по идее) приводить к намного более интересным результатам.»   И вот совсем недавно я получил сообщение от доктора биологических наук В.С.Фишмана,  руководителя лабораторий Института цитологии и генетики СО РАН и Университета Сириус, а также группы геномики основанного Сбером Института искусственного интеллекта (AIRI). Он сообщил, что в России тоже активно ведутся исследования по анализу текстов на «языке ДНК». В прошлом году в Nucleic Acids Research была опубликована разработанная этой группой модель GENA-LM:   https://academic.oup.com/nar/article/53/2/gkae1310/7954523   Об этой модели на русском языке и на очень популярном уровне можно прочитать здесь:    https://www.kommersant.ru/doc/7550813   Я попросил Вениамина Семеновича коротко сформулировать основные отличия этой модели от EVO 2. Вот его ответ: «GENA-LM и Evo-2 - две параллельные линии развития моделей для ДНК. Обе учатся на больших массивах геномных последовательностей и затем могут использоваться для широкого круга биологических задач. Технологически обе модели рассчитаны на анализ длинных последовательностей, но используют для этого разные подходы. Кроме того, Evo-2 - генеративная модель, т.е. предназначена для генерации последовательностей (и в этом смысле она ближе к ChatGPT), с акцентом на анализ геномов бактерий и фагов. GENA-LM — модель, архитектура которой в первую очередь предназначена для извлечения информации из последовательностей ДНК, а не генерации новых последовательности; она больше применялась для задач регуляторной геномики человека и животных: поиска генов, предсказания активности регуляторных элементов и интерпретации вариантов.»   Очень хорошо, что это направление развивается в ведущих российских научных организациях с привлечением компетенций как в области геномики, так и инструментов ИИ. Причем это делается на высоком научном уровне (Nucleic Acids Research – один из топовых журналов). Еще лучше, что В.С.Фишман активно пользуется возможностями telegram. Он ведет ТГ-канал; там он сообщает о новых успехах, предлагает сотрудничество с потенциальными пользователями  - см, например, недавние посты:   https://t.me/fishmanvs/882   https://t.me/fishmanvs/870

А ещё огромную роль играет митохондриальный геном, у которого своя атмосфера. Можно сколь угодно модифицировать эмбрион, но его надо вернуть в чью то матку. При этом, в одной клетке могут сосуществовать тысячи копий мтДНК, причём часть из них может быть мутантной, а часть нормальной, и относительное соотношение этих вариантов может меняться при делении клеток и передаваться потомству совершенно непредсказуемым образом. Помимо этого митохондриальный геном мутирует намного быстрее ядерного, поэтому нет гарантии, что через несколько делений мутации не накопятся снова, поэтому при передаче мтДНК от матери потомству происходит случайная выборка из пула митохондрий.

Утешает только то, что это всё крайне маловероятно, потому что на самом редактировать-то мы можем, а вот придумать набор мутаций для того, чтобы прям что-то серьёзно поменят мы пока не очень умеем, и на самом деле мы ещё очень мало знаем о Мультивселенной... о генетике, эпигенетике и т.п.. Во-первых, один и тот же ген может влиять на десятки, если не сотни, признаков. Многие из этих эффектов – неочевидны и проявляются только в определённых условиях или в определённом возрасте. Например, ген, который улучшает когнитивные способности в молодости, может повышать риск нейродегенерации в старости. Вы улучшили одно, разрушив другое. И узнаете об этом через 50 лет. Во-вторых, генетика не набор независимых переключателей. Это плотная, перекрёстно-регулируемая сеть с обратными связями, дублированием и буферными механизмами. В-третьих, эпигенетику никто не отменял. Один и тот же генотип в разной среде даёт разный фенотип. Иногда – радикально разный. И управлять этим так же сложно, как управлять погодой или турбулентностью. Можно предсказать вероятность развития тех или иных линий вероятностью, но утверждать, что можно задать конечный фенотип («умнее», «красивее» и т.д.), нельзя. Как говорится, не стоит лезть отвёрткой в черно-белый телевизор в надежде сделать его цветным.

Скоро можно будет просто отключать людям какой-то фермент, чтобы они всю жизнь платили за фермент-заместительную терапию.😆 А вы говорите – биотех не развивается. https://t.me/forever_and_biomed/521

Тот самый анти-Оземпик, про который ранее говорили как про гипотетический тренд, теперь обретает реальные очертания: ингибиторы миостатина и активина могут не просто сохранять, а качественно менять композицию тела при похудении. Интересно, что в этой гонке участвуют все три направления биотеха — малые молекулы (CAPMы вроде энобосарма), терапевтические белки (моноклональные антитела к рецепторам и лигандам) и генная терапия (AAV с фолистатином). После революции, которую произвёл семаглутид, новым трендом станет поиск способов коррекции фигуры в сторону увеличения физической массы. Конечно, под вопросом долгосрочная безопасность этих препаратов (особенно для сердца), но, кажется, она мало кого волнует. https://t.me/revertaza_longevity/352

Новое лекарство от рака поджелудочной железы имеет перспективы обойти по эффективности стандартную химиотерапию. Дараксонразиб — пероральный ингибитор RAS, который действует путем связывания с активными мутантными белками RAS и предотвращения передачи ими сигнала о размножении раковым клеткам. Пока что похожие и уже раннее испытанные препараты по типу того же золдонразиба в качестве мишени выбирали белки KRAS и были в лучшем случае селективны, но вот это средство имеет прямо таки неплохие перспективы ощутимо повысить выживаемость больных. В посслелнем исследовании, группа дараксонразиба показали гораздо более хорошие результаты, чем стандартная химиотерапия. Кратно лучшие. И есть основная полагать, что клинические испытания пойдут дальше и будут успешными. Важны эти новости, потому что онкология поджелудочной железы — это один из самых смертоносных видов рака с выживаемостью в ~13% даже в развитых странах, что чрезвычайно низко даже для такого гадского заболевания.

Познакомился на прошлой неделе с Manuel Corpas из University of Westminster Он разрабатывает ClawBio - репозиторий биологических агентов для LLM. Если сильно упростить, это просто набор текстовых инструкций к онлайн сервисам, ссылку на которые можно дать GPT - тогда модель сможет обращаться к этим сервисам при решении биологических задач. Поскольку коллеги из GI сделали API к нашей моделе для предсказания экспрессии, решил добавить этот API как инструкцию к ClawBio и протестировать. В общем сделал так: запустил Codex от ChatGPT и попросил (просто текстом, без кода) предсказать экспрессию для парочки промоторов в кроветворных и печеночных клетках. Работает! GPT понимает, что сам такое сделать не сможет, но у него есть инструкция как запустить стороннюю модель - он дергает за нее, получает предсказание и обсуждает со мной. Ок. Дальше попросил GPT сделать мутагенез последовательности промтора гемоглобина - написал такой промпт:

Now I want you to modify this sequence to optimize expression in HepG2.
 
Do this greedy:
- introduce a random mutation
- benchmark it with the GI expression model
- if it increases expression in HepG2, keep it
- otherwise discard it
 
Your aim is maximum HepG2 expression.
 
Report the best sequence and number of mutations it has compared to the reference sequence.

GPT сам написал мне скриптик для этой задачи, который обращается к нашей модели экспрессии, и за 50+ мутаций сделал из промотора гемоглобина что-то, активное (по крайней мере модель так считает) в гепатоцитах! В общем пока что сами биомодели остаются бутылочным горлышком - например, у них у всех (включая наши) не очень хорошо с клеточной специфичностью предсказаний. Но модели постепенно совершенствуются - а инфраструктура для них уже есть. П.С. Полная версия поста про мои упражнения с ClawBio

​Инвесторы в AI-biotech всё чаще требуют от стартапов конкретную болезнь, собственные данные и путь к клинике вместо широкого рассказа про AI-платформу — пишет LongeVC 4 июня венчурный фонд LongeVC вынес в LinkedIn главный вывод из разбора Labiotech: инвесторы строже проверяют AI-стартапы в биотехе после первой волны обещаний. Теперь компании нужно ответить, какую биологическую задачу она решает, для какой болезни и какими данными это можно проверить. AI-biotech здесь означает компании, которые используют модели машинного обучения для поиска мишеней, дизайна молекул, анализа биоданных или выбора экспериментов. Несколько лет назад широкое платформенное обещание могло привлечь внимание: у нас есть AI для drug discovery, значит мы будем быстрее обычной фармы. LongeVC описывает другой фильтр. Инвестор теперь спрашивает: какой у компании препарат, показание и дорога до пациента. В посте от 4 июня LongeVC формулирует это так:

«Выживают компании, которые перестали продавать технологию и начали решать биологию».

AI действительно ускоряет обработку данных, поиск терапевтических мишеней и ранние решения в R&D. FDA работает в другом темпе: препарат проходит доклинику, Phase 1, Phase 2, Phase 3, производство, безопасность и регуляторную оценку. Phase 1 проверяет безопасность и дозу на небольшой группе людей, Phase 2 ищет первые признаки пользы, Phase 3 сравнивает препарат с плацебо или стандартом лечения на большем числе пациентов. В разборе Labiotech Artem Trotsyuk из LongeVC называет новый тип желательной компании asset-centric. По-русски это значит: в центре стоит конкретный актив. Активом может быть молекула, терапевтическая программа, набор данных или инструмент, который уже встроился в работу исследователей и фармкоманд. Sergey Jakimov из LongeVC формулирует порог: стартапу нужны болезнь, измеримые клинические endpoints и путь разработки; иначе у него остаётся научный проект. Endpoint — это измеримый исход испытания: например, функция лёгких, уменьшение опухоли, шкала воспаления кожи или биомаркер в ткани. Главный пункт у LongeVC — собственные данные. Модель можно скопировать, интерфейс можно собрать за выходные, открытый стек быстро превращается в функцию внутри чужого продукта. Данные, которые конкурент не может повторить, копируются хуже. Поэтому инвестор смотрит, есть ли у компании уникальные экспериментальные массивы, доступ к пациентским данным, связка с лабораторией или реальные пользователи среди биологов и фармпартнёров. Для longevity biotech это знакомая проблема. Биотех долголетия уже переводит старение в признанные показания: фиброз, псориаз, нейродегенерацию, метаболические болезни или хрупкость. AI оставляет этот перевод на месте. Он может быстрее предложить мишень или молекулу, но потом компании всё равно нужно показать дозу, токсичность, механизм, пациента и клинический исход. LongeVC оставляет AI полезную роль внутри биологии и сужает место для магии слова AI. Если модель помогает выбрать эксперимент, собрать данные и довести программу до проверяемого препарата, она работает как часть биотеха. Если модель только делает pitch deck убедительнее, инвестор видит оболочку вокруг старой неопределённости.

​Biohub открыл ESM-стек для белков: ESMFold2 предсказывает белковые комплексы и проектирует связывающие белки против онко- и иммунных мишеней за дни В релизе от 27 мая Biohub выложил ESMC, ESMFold2 и ESM Atlas в открытый доступ. В препринте команда описывает атлас на 6,8 млрд белковых последовательностей и 1,1 млрд предсказанных структур, а также лабораторную проверку спроектированных белков против EGFR, PD-L1, CTLA-4, CD45 и PDGFR beta. Это ранний слой поиска: компьютер выбирает молекулы, лаборатория проверяет, цепляются ли они к нужной мишени. Белки в биологии работают как детали живой машины: одни передают сигнал, другие режут ДНК, третьи сидят на поверхности клетки. Поэтому значительная часть разработки лекарств начинается с простой задачи: найти молекулу, которая точно связывается с нужным белком и не липнет ко всему подряд. Biohub теперь предлагает делать этот первый поиск через открытый AI-стек. ESMC обучали на примерно 2,8 млрд белковых последовательностей. Модель видит последовательность аминокислот, часть букв скрыта, и она учится угадывать, какие аминокислоты эволюция обычно оставляет в таком контексте. Это похоже на языковую модель, только вместо слов у неё белковые последовательности, а вместо грамматики текста она выучивает ограничения формы, стабильности и функции белка. На этих представлениях построен ESMFold2. Он предсказывает форму одного белка и комплексы: как два белка ложатся друг на друга и где образуется контакт. В тестах Biohub пишет, что ESMFold2 на ряде задач обгоняет AlphaFold3 и Protenix-v1, а версию ESMFold2-Fast можно гонять массово: структура на 1024 остатка считалась за 9,4 секунды на одном H100. Лабораторная часть проверяет, выходит ли модель за пределы бенчмарков. Команда взяла пять мишеней из онкологии и иммунологии: EGFR, PDGFR beta, PD-L1, CTLA-4 и CD45. EGFR и PDGFR beta связаны с ростом опухолей, PD-L1 и CTLA-4 помогают раку глушить Т-клетки, CD45 регулирует сигналы иммунных клеток. Для этих мишеней ESMFold2 спроектировал два типа связывающих белков. Minibinder здесь значит маленький новый белок, придуманный под мишень. scFv значит single-chain antibody fragment, фрагмент антитела в виде одной цепочки. Затем Biohub проверил, насколько молекулы держатся за мишени. Когда команда тратила больше вычислений, доля попаданий составила 36-88% для minibinders и 15-29% для scFv. В среднем больше вычислений подняло долю попаданий у minibinders с 53,8% до 70,0%, а у scFv с 12,1% до 21,0%. Авторы показывают, что больший цифровой перебор даёт больше молекул, которые проходят первый лабораторный фильтр. Дальше Biohub проверил несколько сильных вариантов подробнее. Для EGFR-minibinder команда получила cryo-EM структуру комплекса с разрешением 3,8 ангстрема и увидела близкое совпадение с предсказанной позой. Для PD-L1 один minibinder и один scFv восстановили сигналинг Т-клеток в клеточном тесте: они блокировали ту же ось PD-1/PD-L1, на которой работает atezolizumab. До лекарства здесь несколько стадий. Препринт ждёт рецензии, а связывание в пробирке и клеточный тест оставляют открытыми вопросы доставки, токсичности и поведения в организме. Хороший hit rate на пяти известных мишенях сохраняет главный барьер: биологическую проблему сначала нужно правильно превратить в мишень. В апреле Biohub объявил Virtual Biology Initiative на $500 млн: данные, измерения, модели клетки. Сейчас рядом с этой ставкой появился рабочий белковый слой: открытые модели, API, атлас и пример, где компьютерный поиск доходит до физической проверки. Такая инфраструктура сокращает расстояние между идеей мишени и первой пачкой молекул, которые можно реально положить на лабораторную пластину. Если это работает за пределами витринных задач, узкое место сдвигается дальше: к выбору правильных мишеней, проверке в живых системах и способности отличить красивую связывающую молекулу от терапии, которая меняет ход болезни.

Интересное. На червях проверили 601 молекулу, которая влияет на путь mTOR. Некоторые продлили жизнь больше, чем рапамицин. https://t.me/UkhvatNews/1694

​Rapamycin Longevity Lab и Ora Biomedical проверили 601 молекулу, связанную с клеточным путём mTOR, на продолжительность жизни червей и выложили данные в открытую базу 2 июня основатель Rapamycin Longevity Lab Krister Kauppi сообщил, что проект с Ora Biomedical дошёл до конца: 601 соединение проверили на круглых червях C. elegans. Данные уже лежат в LID, Longevity Intervention Database, то есть базе вмешательств, которые меняли продолжительность жизни в опытах. Следующая задача — разобрать результаты и понять, переносится ли хоть часть сигналов на другие виды.

«Крупнейший анализ продолжительности жизни для 601 mTOR-модулятора завершён. Наша цель была найти соединения, которые продлевают жизнь круглых червей сильнее рапамицина. Все данные о продолжительности жизни теперь доступны в базе LID; следующий шаг — анализ и проверка переноса на другие виды», — написал Krister Kauppi.

mTOR — это клеточный сигнальный путь, который помогает клетке выбирать между ростом и режимом экономии, ремонта и переработки внутренних компонентов. Рапамицин тормозит этот путь и остаётся одним из самых воспроизводимых геропротекторов на животных моделях: дрожжи, черви, мухи и мыши много раз давали положительный сигнал. У людей эта история пока упирается в дозы, безопасность, биомаркеры и дизайн испытаний. Kauppi описал не клинический результат, а более низкий слой работы. Маленькая группа вокруг Rapamycin Longevity Lab собрала деньги на массовый скрининг молекул, а Ora Biomedical прогнала их через WormBot-AI — роботизированную платформу, которая следит за жизнью тысяч нематод. По материалам проекта, первые 301 соединение стоили $50 000, оставшиеся — ещё $40 000. На картинке к посту Kauppi проект уже отмечен как полностью профинансированный на $90 000. Эти деньги не покупают лекарство от старения. Они покупают таблицу первичных данных: какие mTOR-модуляторы продлевали жизнь червей, какие не давали эффекта, а какие сокращали жизнь. В верхней части списка оказались, например, ceftriaxone с медианным lifespan-сигналом больше 65% и omipalisib с 63%. В нижней части — соединения с отрицательными значениями; quercetin и L-leucine в этой таблице получили по -21%. Kauppi отдельно предупредил в ответах, что по червям рано судить о других видах: могла не подойти доза, а сами нематоды могли переносить вещество иначе. В этом и смысл такого слоя данных. Большая часть разговоров о рапамицине быстро уходит к людям: почему за 14 лет нет одобренного препарата от старения, как устроены большие испытания на людях, какой режим приёма выбрать. RLL и Ora Biomedical выбрали более раннюю проверку: сначала дешёво и публично прогнать много вариантов на простой модели, включая провалы. Для геронауки отрицательные результаты часто не менее полезны, чем красивые хиты. Если база LID будет нормально разобрана, другие группы смогут не повторять слабые варианты, искать закономерности между молекулами и выбирать кандидатов для проверки на мухах, мышах или клеточных моделях. Открытый экран на червях не доказывает перенос к человеку, зато он превращает спор «может, есть рапамицин лучше рапамицина» в набор чисел, который можно критиковать, перепроверять и расширять.

Ещё одним интересным примером использования нейросетей по их прямому назначению является вышедшая относительно недавно в Communicatios medicine статья группы исследователей из солнечного Таиланда. Вот пересказ статьи в заданном вами стиле и объёме. В статье описано создание диагностической модели CEliver, предназначенной для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Известно, что у больных в крови наблюдается повышенный уровень внеклеточной опухолевой ДНК, и её фрагменты имеют меньший размер, чем ДНК здоровых клеток. Однако, просто измерить концентрацию или длину недостаточно для надёжной диагностики. Авторы работы предложили использовать для детекции рака комбинацию капиллярного электрофореза для разделения смеси фрагментов внеклеточной ДНК и ИИ для обработки данных. С помощью капиллярного электрофореза авторы получили цифровые профили распределения фрагментов ДНК по длине. Главная особенность работы ы заключалась в том, что из этих, на первый взгляд, простых результатов была извлечена 331 количественная характеристика, отражающая форму пиков, соотношения коротких и длинных фрагментов и другие тонкие особенности. Этот многомерный массив данных, включающий также уровень АФП, стал входными данными для модели машинного обучения на базе алгоритма LightGBM. Хороший пример того, как комбинация аналитической биохимии с системами обработки данных на основе ИИ машинным обучением способна создать точный, масштабируемый и недорогой диагностический инструмент, который может быть внедрён в систему массового скрининга.

Терапевтические моноклональные антитела, такие как ритуксимаб и трастузумаб, спасают миллионы жизней, но их эффективность часто ограничена, особенно в сложном микроокружении опухоли и в условиях динамичного кровотока. Классический подход к усилению их действия заключается в повышении равновесной аффинности связывания с рецептором FcγRIIIa, например, путём удаления фукозы (афукозилирование), что считается золотым стандартом. Однако группа учёных под руководством Таи Ванга из Стэнфорда задалась вопросом: почему даже самые «аффинные» антитела работают не у всех пациентов и не всегда? Они предположили, что стандартные статические тесты игнорируют важнейший фактор — банальное механическое взаимодействие, например, сдвиговое напряжение крови, которые могут разрывать связь антитела с рецептором. Для проверки этой гипотезы исследователи обработали клетки эффекторы (NK-клетки) ингибитором свайнсонином. Свайнсонин, ингибируя альфа-маннозидазу II, меняет профиль гликозилирования рецептора FcγRIIIa, вызывая накопление «недообработанных» высокоманнозных гликанов вместо сложных. В экспериментах in vitro это «гликоинжиниринговое» (GE) изменение лишь незначительно (всего в 1,2 раза) повысило аффинность связывания антитела с рецептором. Однако в моделях in vivo эффект оказался совершенно иным: GE значительно сильнее подавлял рост лимфомы и меланомы. Более того, GE работал в синергии с афукозилированными антителами, приводя к полной регрессии опухоли у 8 из 9 мышей, которые затем сохраняли иммунную память к раковым клеткам. Механизм действия заключался в том, что при низком сдвиговом напряжении GE-клетки связывались как обычно, но при высоком (имитация венозного кровотока) они оставались прикреплёнными, в то время как контрольные клетки отрывались. Иными словами GE повышает не аффинность, а механическую прочность (force durability) иммунного синапса, делая связь устойчивой к разрыву под действием сил. Это открытие переворачивает сложившееся представление о разработке антител: высокое сродство (Kd) оказалось плохим предсказателем эффективности in vivo, тогда как устойчивость к силе коррелировала с ней напрямую. Кроме того, что особенно важно, было показано, антителозависимая клеточная цитотоксичность является механочувствительным процессом, на что раньше не обращали внимание. И при разработке антител следующего поколения необходимо интегрировать механику в процесс разработки, переходя от аффинно-центричной модели к дизайну, учитывающему действие механических сил. Та самая скучная физико-химия белка, о которой много говорилось.

#зоопарк_одобряет Внеклеточная ДНК растений как естественный инсектицид: как Pittosporum tobira борется с вредителями Растения выделяют в окружающую среду не только вторичные метаболиты, но и внеклеточную ДНК. Еще раньше было обнаружено, что такая ДНК может работать как инсектицид, но механизм, как именно это работает, оставался во многом неясным. Биологи из Крымского федерального университета (Симферополь) @vernadskycfu и Никитского ботсада (Ялта) @nikitasadru совместно с коллегами из Китая и Турции изучили Pittosporum tobira (смолосемянник) и его вредителя - Coccus hesperidum (мягкая ложнощитовка). Оказалось, что наружный слой кутикулы листьев P. tobira содержит внеклеточную одноцепочечную ДНК длиной около 100 нуклеотидов, происходящую как из хлоропластного, так и из ядерного геномов. Стоит ей попасть на насекомых, как они начинают быстро дохнуть. Авторы предполагают, что это результат микроэволюции генома и пластидома P. tobira - формирование инсектицидной внеклеточной ДНК (eci-DNA) как части защитной стратегии. Но это не все. Ученые показали, что антисмысловая олигонуклеотидная ДНК (на примере инсектицида Coccus-11) способна активировать ретротранспозоны в щитовке, повышая экспрессию их обратной транскриптазы (RT) и РНКазы H - ключевых ферментов для реализации "генетического зиппера" (технологии на основе антисмысловых олигонуклеотидов, ранее разработанной для борьбы с вредителями). Авторы предполагают, что выделенная ими природная ДНК работает схожим образом. Теоретически получается, что такие безопасные для человека и животных средства защиты растений можно получать сравнительно простыми биотех-способами, а это уже весьма интересно для практического применения. Статья вышла в International Journal of Molecular Sciences (IF = 4.9) Фото смолосемянника взяли на сайте ЦСБС СО РАН

Синтетические клетки и дорожная карта их создания Собственно, Китай, Япония, Южная Корея, Сингапур, Таиланд и Малайзия эту карту и представили. Они хотят создать искусственную одноклеточную форму жизни, которая сможет расти, делиться и размножаться самостоятельно. Если сегодня биологи умеют изменять существующие организмы, редактировать их ДНК и создавать генетически модифицированные клетки, то конкретно этот проект ставит гораздо более амбициозную задачу: не изменить жизнь, а буквально построить ее заново из отдельных молекул. Для этого ученые собираются использовать фосфолипиды, белки, ДНК и другие биологические компоненты, из которых состоят настоящие клетки. Создание синтетической клетки считается одной из самых сложных задач современной биологии. Успех позволит не только лучше понять фундаментальный вопрос "что такое жизнь", но и открыть путь к созданию программируемых живых систем, которые можно будет проектировать под конкретные задачи в медицине, промышленности и научных исследованиях. Несмотря на десятилетия исследований в Европе и США, ученым до сих пор удавалось создавать лишь отдельные части клетки. Например, системы синтеза белков, искусственные мембраны или минимальные геномы. Главная проблема заключается в том, чтобы объединить все эти элементы в единую систему, которая сможет функционировать как настоящий живой организм. Исследователи выделили четыре ключевые задачи. Необходимо обеспечить непрерывный обмен веществ внутри клетки, создать автономные рибосомы для производства белков, разработать универсальные правила сборки клеточных модулей и научиться координировать все процессы во времени и пространстве. Для ускорения работы ученые предлагают новую модель сотрудничества. Центральные лаборатории будут производить стандартизированные заготовки синтетических клеток и необходимые реагенты, а исследовательские группы по всей Азии смогут проводить эксперименты и передавать результаты обратно в общую систему. Это позволит создать непрерывный цикл проектирования, сборки, тестирования и улучшения искусственных клеток. Особую роль будет играть искусственный интеллект. Для каждой синтетической клетки планируется собирать огромные объемы данных о геноме, активности генов, белках, метаболитах и внутренней структуре. Эти данные будут использоваться для обучения моделей машинного обучения, которые помогут предсказывать поведение искусственной жизни. План разделен на два этапа. Первый этап под названием ProtoCell рассчитан на первые пять лет. За это время ученые хотят создать стабильную клетку с минимальным геномом, содержащим не менее 200 генов. Более 90% белков внутри такой клетки должны производиться автоматически системой синтеза белка. Кроме того, клетка должна самостоятельно создавать важнейшие молекулы, необходимые для своего существования. Также на первом этапе планируется создать цифрового двойника синтетической клетки - компьютерную модель, которая будет в реальном времени воспроизводить процессы внутри искусственного организма и помогать ученым понимать, как возникают рост и деление клетки. Второй этап называется AutoCell и охватывает годы с шестого по десятый. Здесь цель становится гораздо более радикальной. Ученые хотят отказаться от внешних систем поддержки и создать клетку, которая сможет самостоятельно производить собственные рибосомы - молекулярные фабрики по сборке белков. Именно этот шаг считается одним из ключевых признаков настоящей живой системы. К концу проекта исследователи рассчитывают получить синтетическую клетку, способную пройти не менее десяти последовательных циклов роста и деления без внешней помощи. Более того, предполагается, что такие клетки смогут эволюционировать под действием отбора и объединяться в сообщества, где появятся примитивные формы сотрудничества, обмена веществами и разделения функций между разными клетками

Исследователи из Университета Дьюка разработали технологию, позволяющую создавать точные электрические связи между конкретными нейронами мозга. Этот метод, получивший название LinCx, работает как биологический шунт для обхода поврежденных нейронных путей. Результаты этого прорывного исследования были опубликованы в журнале Nature. Технология базируется на коннексинах — белках, которые естественным образом образуют электрические синапсы у рыб. С помощью белковой инженерии ученые модифицировали эти молекулы таким образом, чтобы они соединялись только со своим инженерным партнером и игнорировали естественные белки нервной системы. Это позволяет формировать избирательные контакты, передающие сигналы строго между заданными клетками без необходимости постоянного приема препаратов или использования внешнего электрического оборудования. Для нейробиологии, а также смежных областей вроде геронтологии, где изучается деградация цепей при старении, это открывает принципиально новые возможности. Эффективность подхода уже успешно протестирована in vivo: - У круглых червей установка искусственных связей смогла направленно изменить поведение, связанное с реакцией на температуру. - У мышей такие мосты усилили коммуникацию в специфических нейронных контурах, что привело к измеримым изменениям в социальном взаимодействии и реакциях на стресс. В отличие от оптогенетики или классической стимуляции, которые затрагивают широкие популяции клеток, технология работает исключительно с заданными нейронами. В перспективе этот инструмент поможет исправлять синаптический дефицит на клеточном уровне, приближая медицину к лечению сложных неврологических расстройств без масштабного побочного воздействия на весь мозг.

Есть непопулярное мнение, что регуляторные требования у нас в целом адекватные и даже не слишком заморочные в технических нюансах (потому что регулятор и сам в них особо не шарит). А если бы их не было, то на наш рынок импортировали всякую околобиотехнологическую дичь из Китая и Индии, которую в более цивилизованных странах и даром не берут.

Биотех. Что у нас? Относительно недавно закончился Сириус БИОТЕХ 2026. На мероприятие я езжу с момента его запуска в 2023 году, сначала как участник, теперь как докладчик. На мой взгляд, это ключевое мероприятие (в РФ) для всех людей, связанных с биофармацевтической областью: от научных сотрудников до представителей министерств. Саммит позволяет провести анализ проектов и результатов, трендов в отрасли, пообщаться с экспертами и представителями пациентских организаций (для кого мы работаем). Но что стоит выделить отдельно. В лидеры выходит тема аллерговакцин - препаратов для уменьшения аллергических реакций, где вместо ослабленных вирусов и бактерий - аллергены. Регенеративная медицина (восстановление поврежденных и/или нефункционирующих тканей). Доклады про препараты для лечения мужского бесплодия (укол в яички) и травмы спинного мозга (трофические факторы в ЦНС) впечатляет. CAR-T (TCR-T) так же продолжает развиваться. Дискуссия удостоилась отдельного научного баттла (правда, без чёткого результата) Не без проблем - жёсткая регуляторная политика, непопулярный рынок венчурных инвестиций, низкая динамика патентования, высокие расходы на закупку иностранных (даже не зарегистрированных препаратов), но не на разработку собственных. Продолжать, к сожалению, можно долго. Тем не менее, сам факт погружения в тренды дает стимул для работы и реализации новых направлений научных разработок.

Хочу обратить внимание на вчерашнее выступление генерального директора (CEO) Nvidia Дженсена Хуанга на выставке Computex 2026 в Тайбэе, в ходе которого он презентовал новый супер-процессор RTX-Spark. Главная «фишка» этого процессора в том, что ноутбуки на его основе (которые планируются к продаже уже осенью) смогут работать с самыми продвинутыми ИИ-инструментами в автономном режиме, не обращаясь постоянно к внешним «облачным» серверам. Там еще много других интересных усовершенствований, о них хорошо рассказано на русском языке здесь:   https://iz.ru/2107377/dmitrii-migunov/revoliutciia-na-stole-novyi-chip-nvidia-razrushit-kompiuternyi-rynok   В свое время компания Nvidia со своими графическими процессорами (GPU) осуществила революцию в области высокопроизводительных вычислений. Так что к словам Дженсена Хуанга, который обещает революцию сравнимого масштаба с процессорами RTX-Spark, надо отнестись серьезно.   Отдельно стоит отметить, что в ходе своей эмоциональной презентации Хуанг в первую очередь обращался к научным задачам, которые можно будет автономно решать на ноутбуках с новыми супер-процессорами:   https://www.youtube.com/watch?v=_DjBMeWC0pA   Вот что он, в частности, сказал: «Если Вы хотите заняться цифровой биологией – нет проблем, если Вы хотите обработать сейсмические данные – нет проблем, если хотите решать проблемы астрофизики – нет проблем. Вся физика, вся биология, вся геномика – нет проблем, весь искусственный интеллект – нет проблем.»   В целом, данное технологическое продвижение выглядит довольно круто, хотя там не все так гладко: об этом, в частности написано в цитированной выше статье в Известиях.

Впервые в истории успешно пересадили человеку сразу три генетически модифицированных органа от свиньи: целую печень и обе почки! Собственную печень пациента извлекли и использовали для спасения другого живого человека. После операции свиные органы поддерживали работу организма в течение пяти дней. Раньше экспериментальные ксенотрансплантации ограничивались одним органом за раз. Пересадка сразу трех крупных органов значительно сложнее. Каждая дополнительная пересадка увеличивает хирургические риски, нагрузку на иммунную систему и вероятность отторжения. Самым серьезным препятствием для подобных операций всегда было то, что человеческий иммунитет воспринимает ткани животного как чужеродные и начинает их уничтожать. Чтобы решить эту проблему, ученые использовали современные методы генной инженерии. Органы свиньи были модифицированы с помощью шести генетических изменений. Некоторые свиные гены были отключены, а некоторые человеческие - добавлены. Такая "гуманизация" делает органы менее заметными для иммунной системы человека и значительно снижает риск немедленного отторжения. После пересадки исследователи обнаружили, что печень и почки работали скорее как человеческие органы, чем как свиные. Это очень важный результат, поскольку он показывает высокую биологическую совместимость между организмами человека и свиньи. Через 36 часов после операции врачи заметили первые признаки иммунной атаки на пересаженные ткани. Однако реакция была относительно слабой и, по мнению исследователей, в будущем может контролироваться специальными препаратами. Конечно, говорить о полном успехе пока рано. Исследование проведено только на одном пациенте, а наблюдение продолжалось всего пять дней. Тем не менее эксперимент доказал принципиальную возможность одновременной пересадки нескольких жизненно важных органов от свиньи человеку