Заметки лабораторного кота

Мышиные модели не работают. Обезьянкам приготовиться. Найдены специфические для приматов длинные некодирующие РНК, ускоряющие старение. Обычно гены млекопитающих весьма консервативны, поэтому учёные привыкли все тестировать на мышах. Но оказалось, что это в корне не верно, и это не удивительно. Кодирующие гены это лишь 2% генома, а в остальной часть море регуляторных зон, определяющих как будет играть оркестр. Мышиные ноты оказались только для мышей. У приматов и человека нашли много специфических для нас длинных некодирующих РНК, которые коррелируют с возрастом. Одну такую важную LINC01021 тщательно изучают. Она глушит многие клеточные функции, запуская старение клеток. *** Короткие некодирующие, например микро-РНК, могут накладываться на соответствующие коды ДНК или РНК, влияя на их чтение и активацию. Длинные могут собирать на себя несколько коротких, останавливая их работу. (В отличии от белков, РНК сотни тысяч и мы ничего толком не понимаем, есть "некодирующие", которые, однако, кодируют мелкие пептиды) В общем, пора брать на вооружение другие модели.

​Длина теломер слабо объясняет эпигенетический возраст клетки — Юрий Дейгин разобрал спор о «главных часах» старения 28 июня Юрий Дейгин ответил в X на утверждение Bilu Huang: эпигенетический возраст растёт по мере укорочения теломер, а теломеры и рДНК работают как стабильные часы старения. Дейгин привёл данные по метильным часам, нейронам, крови и редким теломерным болезням: вместе они плохо поддерживают простую причинную схему, где теломеры управляют возрастом клетки.

«Я сильно не согласен с утверждением, что теломеры регулируют эпигенетический возраст. Это не поддерживается ни данными эпигенетических часов, ни базовой биологией», — написал Дейгин.

Теломеры — это защитные участки на концах хромосом. Во многих делящихся клетках они укорачиваются при копировании ДНК; когда запас становится критически малым, клетка может уйти в сенесценцию, то есть в старое воспалительное состояние без нормального деления. Эпигенетический возраст измеряют иначе: по метилированию ДНК, химическим меткам на геноме. В 2013 году Стив Хорват собрал пан-тканевые часы из 353 участков ДНК. Они оценивали возраст по 8 000 образцов из 51 ткани и типа клеток, включая кровь, мозг, глию и нейроны. В тестовых данных связь с паспортным возрастом была около 0,96. 53 исследователя в Nature Aging называли эпигенетические часы главным прорывом десятилетия именно из-за этой функции: они дают измеримый возрастовой сигнал без ожидания смерти животного или человека. Дейгин использует это как главный тест. Кровь постоянно обновляется, и там репликативное укорочение теломер ожидаемо. Зрелые нейроны почти не делятся, поэтому у них нет обычного сценария «каждое деление съело кусок теломеры». Если теломерное укорочение прямо управляло бы эпигенетическим возрастом, одни и те же метильные часы должны были бы давать разные сбои в крови и мозге. Большой метаанализ 2023 года тоже ослабляет версию про теломеры как главные возрастные часы человека. Авторы собрали 414 выборок и 743 019 человек от 0 до 112 лет. Длина теломер действительно снижалась с возрастом, но связь была слабой: скорректированная корреляция составила -0,19, то есть объясняла меньше 4% разброса возраста. После взросления эта связь становилась ещё слабее, а результат зависел от ткани и метода измерения. Прямое сравнение есть в двух шотландских когортах: у одних и тех же людей измеряли и длину теломер, и эпигенетические часы. Корреляции между ними были слабыми и статистически незначимыми. Авторы сделали осторожный вывод: теломерная длина и метильные часы связаны с возрастом и смертностью, но ловят в основном разные стороны старения. Работа по редким нарушениям теломерной биологии, на которую ссылался оппонент, показывает другой слой. Это 35 человек из 18 семей с мутациями DKC1, TERC или TERT, то есть с наследственными поломками теломерной биологии. У них в крови нашли повышенный эпигенетический возраст и изменения метилирования, особенно при экстремально коротких теломерах. Такая выборка говорит о тяжёлой редкой патологии крови, а не о том, что теломеры управляют нормальным старением всех тканей. Данные по Альцгеймеру ведут в разные стороны. Метаанализ 13 работ нашёл более короткие теломеры у пациентов, но сильнее всего это видно в лейкоцитах, клетках крови. В одной работе теломеры в гиппокампе при Альцгеймере были длиннее, а в другой длина теломер в мозжечке не отличалась от контроля. Спор упирается в соблазн назвать одни главные часы старения. Теломеры подходят для части делящихся тканей и некоторых болезней. Метильные часы хорошо считывают возрастовой след в самых разных тканях. рДНК, хроматин, воспаление и тканевый оборот добавляют свои сигналы. Для стратегии омоложения разница практическая: если часы независимы, одна терапия теломеразой не обязана чинить весь возрастной слой клетки.

Существующие подходы генной терапии — от вирусных векторов до индуцируемых систем на основе CRISPR — имеют серьёзные ограничения: иммуногенность, риск встраивания в геном, «утечку» экспрессии в выключенном состоянии или нежелательное влияние на эндогенные сигнальные пути. Поэтому одной из задач современной генной терапии является создание систем, в которых экспрессию терапевтического агента можно было бы контролировать во времени и дозировать подобно обычному лекарству. Решением могут служить само-реплицирующиеся РНК (саРНК) на основе альфавирусов, которые обеспечивают длительную экспрессию белка в течение многих недель без риска интеграции в ДНК. До недавнего времени такие системы нельзя было выключать или регулировать после введения. Группа американских исследователей предложила интересное решение, опубликованное в Nature Biomedical Engineering: они создали саРНК, репликация которой управляется антибиотиком триметопримом (TMP). Идея заключается в том, чтобы слить ключевые неструктурные белки репликазного комплекса (nsP2 и nsP3) с дестабилизирующим доменом, который разрушается в отсутствие TMP, но стабилизируется при его добавлении. Без TMP репликация РНК заблокирована, и терапевтический белок не вырабатывается; при добавлении TMP репликация запускается, и клетка начинает производить белок, причём уровень экспрессии можно дозировать концентрацией препарата. В экспериментах на мышах система продемонстрировала обратимый контроль в течение нескольких недель: пероральный приём TMP позволял включать и выключать экспрессию, менять дозировку, создавать эскалационные или осциллирующие профили экспрессии. В качестве примера применения авторы использовали антиген ВИЧ и показали, что программируемая эскалация его экспрессии в течение недели усиливает созревание В-клеток в зародышевых центрах, процесс, необходимый для выработки высокоаффинных антител, недостижимый при постоянной экспрессии. Это открывает новые возможности для создания вакцин с программируемым профилем антигена, иммунотерапии рака с контролируемой доставкой цитокинов и генной терапии заболеваний, где нужна временная или дозированная экспрессия.

Редкая и неприятная история 🧐 Nature Medicine отозвал статью о III фазе клиники онкопрепарата. Т.е. речь не лабораторном результате - а об уровне, на котором предполагают менять медицинскую практику. Статья вышла менее полугода назад и утверждала очень эффектный (и якобы эффективный) трюк: если давать пациентам иммунотерапию в определённое время дня, результаты лечения резко улучшаются. Дескать, иммунная система живёт по внутренним "биологическим часам" - значит, лекарство тоже лучше сработает "по расписанию". Врачи получают по сути бесплатный способ улучшить терапию - поменяв время инфузии. Но вскоре после публикации появились серьёзные вопросы к минимумвсему: редакторы указали на расхождения между регистрацией испытаний, протоколом, описанием endpoints, критериями включения пациентов, финальной статьёй - а объяснения авторов не убедили ⬅️ (сугубое имхо - цифры и графики там реально удивительно кхм "гладкие") Историю сию, уже называют претендентом на "главное научное разочарование года". Почему так срезонировало? На исследованиях III фазы строятся клинические рекомендации, инвестиционные решения, новые исследования, да попросту доверие к БиоМеду. Когда рушится работа такого уровня, это не просто "ошибка в статье" - а удар по всей цепочке доказательной медицины. Есть и специфический политико-научный слой. Исследование было проведено в Китае - история наверняка станет аргументом для тех, кто скептически относится к китайским клиническим результатам. Это не значит, что "китайскому биомеду нельзя доверять" - но теперь к тамошним исследованиям с очень "громкими" эффектами будут относиться жёстче: повышать прозрачность протоколов, требовать независимый аудит, и ждать подтверждения в разных институциях и странах.

Это исследование имеет важное значение в контексте эпигенетики. R-петли — это не просто «мусор», а структуры, отражающие нарушения в организации хроматина и транскрипционной регуляции. Их образование и накопление тесно связаны с эпигенетическими изменениями, характерными для старения: изменением модификаций гистонов, метилирования ДНК и перестройкой хроматина. Таким образом, работа показывает, как эпигенетические нарушения на уровне транскрипции приводят к возникновению структур, которые запускают воспалительный каскад. Следовательно, воздействуя на транспорт R-петель, мы вмешиваемся в эпигенетический драйвер старения, что открывает новые перспективы для терапевтических стратегий, направленных не на подавление уже развившегося воспаления, а на предотвращение его запуска на ранних, молекулярных этапах.

Одной из причин старения организма является развитие хронического, вялотекущего воспаления, которое получило название инфламэйджинг. Причиной воспаления является накопление всевозможного клеточного мусора и сенесцентных клеток, которые уже не делятся, но продолжают вырабатывать токсичные вещества. Организм реагирует на накопление мусора различными воспалениями. Это состояние является одной из причин возраст-ассоциированных заболеваний: сердечно-сосудистых патологий, диабета второго типа, нейродегенеративных расстройств, фиброзных изменений в тканях и многого другого. В инфламэйджинге задействованы многие белки: провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α), сигнальные белки (NF-κB), компоненты врождённого иммунитета (Toll-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы) и, как уже было сказано, горы клеточного мусора – повреждённых макромолекул, фрагментов ДНК и ошибочно синтезированных белков. Современные стратегии борьбы с хроническим воспалением нацелены на поздние этапы этого процесса, например, на блокаду уже синтезированных провоспалительных цитокинов с помощью моноклональных антител, таких как канакинумаб (ингибитор IL-1β) или ингибиторы TNF-α. Однако такая тактика сопряжена с всякими побочными эффектами, включая повышенную восприимчивость к инфекциям и риск системной иммуносупрессии, что ограничивает её долгосрочное применение. Поэтому большой интерес представляет поиск мишеней на более ранних стадиях воспалительного каскада, чтобы предотвратить развитие инфламэйджинга, а не бороться с его последствиями. Группа американских исследователей (среди которых есть и наш соотечественник – Андрей Коссенков) опубликовала работу в Nature Aging, раскрывающую новый механизм запуска возрастного воспаления. В центре их внимания оказались R-петли — трёхцепочечные структуры, состоящие из гибрида РНК и ДНК, которые в норме образуются в ядре клетки во время транскрипции. В здоровых клетках их образование и удаление строго контролируются, но при старении этот баланс нарушается. Учёные обнаружили, что в стареющих клетках общий уровень R-петель в ядре снижается, однако в цитоплазме, где их быть не должно, происходит их аномальное накопление. Оказалось, что эти цитоплазматические R-петли имеют ядерное происхождение и обогащены альфа-сателлитными повторами — характерными участками ДНК вблизи центромер. Механизм их перемещения включает два белка: DDX1 (хеликаза, связывающая R-петли) и XPO1 (белок ядерного экспорта). Комплекс DDX1–XPO1 активно «вывозит» R-петли из ядра в цитоплазму, где они попадают в цитоплазматические хроматиновые фрагменты (CCF). Эти фрагменты, появляющиеся в результате нарушения целостности ядерной оболочки, становятся «ловушкой» для R-петель и местом запуска мощного врождённого иммунного ответа через сигнальный путь cGAS–STING. Путь cGAS–STING — это система распознавания чужеродной или неправильно локализованной ДНК в цитоплазме, которая эволюционно предназначена для борьбы с вирусами. В стареющих клетках эта система ошибочно активируется собственными R-петлями, воспринимая их как сигнал опасности, и запускает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, IL-1β), формируя SASP — тот самый «воспалительный шум», который отравляет окружающие ткани. Важно, что этот процесс происходит без изменения самого клеточного цикла: стареющие клетки остаются в состоянии остановленного деления, но становятся «фабриками» по производству воспалительных сигналов. Главный практический вывод исследования — этот патологический процесс можно заблокировать. Учёные применили препарат KPT-330 (селинексор) — ингибитор белка XPO1, который блокирует ядерный экспорт R-петель. В экспериментах на старых мышах (22 месяца) лечение KPT-330 приводило к снижению уровня провоспалительных цитокинов в крови, уменьшению фиброза печени и иммунной инфильтрации, а также к снижению маркеров повреждения гепатоцитов. Более того, у 23-месячных самок мышей терапия увеличивала продолжительность жизни.

Впрочем, судя по противоречим новостям скоро у нас будет примерно так.

«Основатель Amazon Джефф Безос заявил, что активное потребление воды человеком ограничивает потенциал искусственного интеллекта». Мультимиллиардер Джефф Безос недоволен слишком большим количеством людей на Земле, использующих много воды, которая, по его мнению, — ИИ нужнее.

Если в кране нет воды – значит выпили ИИ.

Вообще, я подумал, вот о чём. Все говорят, что генная инженерия нужна государствам, чтобы создавать идеальных солдат. Простите, а что мешает создавать идеальных солдат уже сейчас? Существует такая вещь: называется массовый спорт. В ней уже есть всё. Все технологии подготовки отработаны ещё 90 лет назад. Отбор на ранней стадии. Тренировки. Питание. Биологически активные добавки. Фарма наконец (анаболические стероиды и т.п.), которая развивается у нас на глазах. Как бы ничто не мешает уже сейчас делать идеальных солдат, которые будут ловкими как гимнасты, жать от груди 150 кг, владеть техникой рукопашного боя, бегать марафон, плавать аки рыба в воде и попадать белке в глаз. Ничего не мешает кроме... денег. На практике экономически гораздо выгоднее для ведения военных действий не выращивать суперсолдат, а набирать бомжей в пехоту и студентов в операторы беспилотников. А кто сказал, что генная инженерия здесь что-то принципиально изменит?

Хорошее – повтори. Редактирование сложных признаков — это не «скоро», а, скорее всего, никогда На сегодняшний день генная терапия работает только с моногенными заболеваниями — теми, где причина — "поломка" одного конкретного гена (например, дистрофия Дюшена, спинальная мышечная атрофия, некоторые лизосомные болезни накопления). Мы умеем выключать дефектный ген или заменять его рабочей копией. Но даже в этом «простом» случае нельзя гарантировать безопасность. Пример: пятилетний мальчик из США, прошедший генную терапию от редкого наследственного заболевания, через четыре года заболел раком мозга — вирус-вектор встроился в геном нештатно и запустил онкогенез. То есть мы пока не умеем просчитывать все последствия даже одной точечной правки. В случае сложных признаков всё усложняется на тысячи порядков. Во-первых, плейотропность. Один и тот же ген может участвовать в десятках, а иногда и сотнях процессов. Многие из этих эффектов неочевидны и проявляются только в определённых условиях или в определённом возрасте. Ген, который в молодости улучшает когнитивные способности, в старости может повышать риск нейродегенерации. Вы улучшили одно, разрушили другое — и узнаете об этом через 50 лет. Мы просто не знаем всех функций большинства генов. Это как Шурочка из "Служебного романса". Вроде как человек не выполняет свои рабочие обязанности, но стоит уволить её, и вся общественная работа встанет. Также и гены – большинство генов участвуют в множестве процессов. И мы не знаем, какие "общественные функции" имеет тот или иной ген, пока не выключим его и не увидим последствия через 20, 30, 50 лет. Во-вторых, генетика – это не набор независимых переключателей, а плотная перекрёстно-регулируемая сеть с обратными связями, дублированием и буферными механизмами. Изменение одного узла может дать непредсказуемый каскадный эффект во всей системе. Вы что-то поменяли, чтобы к двадцати годам интенсивнее росли мышцы, и у человека к тридцати годам развивается фиброз миокарда. Усиили когнитивные функции – получили эпилепсию. И т.д.. В-третьих, эпигенетика. Один и тот же генотип в разной среде даёт разный фенотип – иногда совершенно разный. Питание, стресс, физическая нагрузка, социальное окружение меняют экспрессию генов без изменения их последовательности. Запрограммировать генотип не значит запрограммировать фенотип. И четвёртое, самое важное: для того чтобы «улучшить» сложный признак, нужно знать, какие именно аллели и в какой комбинации дают желаемый результат. Для большинства полигенных признаков мы не имеем даже приблизительного понимания. Мы можем предсказать вероятность тех или иных значений с низкой точностью, но не можем утверждать, что сможем задать конечный фенотип ("умнее", "выше", "красивее") с какой-либо надёжностью. Это не вопрос времени — это вопрос принципиальной сложности системы, которую мы не научимся полностью просчитывать в обозримом будущем. Не существует "гена светлых волос", "гена высокого роста" или "гена интеллекта". Есть гены, кодирующие ферменты метаболизма пигментов, регулирующие активность рецепторов гормона роста, влияющие на синаптическую пластичность — и каждый из них задействован в десятках других процессов. Если просто выключить ген, отвечающий за выработку тёмного пигмента, чтобы получить светлые волосы, вы одновременно вмешаетесь в защиту кожи от УФ-излучения, работу сетчатки глаза и, возможно, ещё в какие-то процессы, о которых мы просто не знаем, потому что этот ген экспрессируется в разных тканях. Возможно, что человечество по мере развития ИИ научится обходить все эти ограничения и вносить правки в тысячи и десятки тысяч генов одновременно. Но сколько это будет стоить? Вероятно, это будет как синтез золота в атомном реакторе. Технически возможно, но экономически невыгодно.

Вынесено из комментариев:

-> Я нынешний биохакинг могу сравнить с деятельностью ранних алхимиков. Они также действовали наугад, руководствуясь странными (точнее, современными) метафизическими принципами, с целью получить философский камень, т.е. то же бессмертие. Денег и сил была потрачена уйма, по пути появилось несколько интересных открытий, но поставленной цели они так и не достигли, потому что не было общей системы, методологии и проверяемых исследований. Когда подобную работу с целевым  преобразованием веществ нормально организовали, то за пару веков получилась наука химия и фармакология. Я не могу сказать, что заявленные цели биохакинга принципиально недостижимы, но время их достижения будет зависеть от систематичности усилий и работы над новыми подходами к решению сложных задач. И задачи эти будут не только техническими, но также этическими и психологическими. Иначе их достижения будут нести новые страдания для отдельных людей и  человечества в целом. -> С одной стороны ты прав. Но с другой стороны алхимики всё же действовали не хаотично. У них была внутренне непротиворечивая (но ошибочная) картина мира: теория четырёх элементов, принципы трансмутации (сера, соль и ртуть как компоненты металлов), философская идея о доведении несовершенства до совершенства, соотнесение металлов с планетами и т.п.. Исходя из этой картины, их эксперименты были логичными и целенаправленными. Просто сама картина была неверной. В этом плане современные биохакеры имеют огромное преимущество — они опираются на картину мира, которая чуть ближе к реальности, и оперируют реальными, подтверждёнными в лабораториях молекулярными механизмами (NAD+, аутофагия и т.п.). Алхимикам такое и не снилось. -> Некоторые стороны существования нашего  организма во времени ещё даже никому не видны, поэтому результаты пока скромные. Как говорится есть правда, а есть полная правда. Наша текущая картина мира позволяет делать более сложные вещи, чем могли сделать алхимики, но мы далеко не всемогущи. -> Но подобно алхимикам древности современные биохакеры при поиске философского камня биохакинга могут выйти на царскую водку, белый фосфор или фарфор. :) -> Ну это уж как повезет, и тут же еще главное понять свое везение, чтобы правильно использовать плоды нового открытия. Сколько раз труды новаторов не признавались полезными и выбрасывались на свалку истории... И мы знаем только о тех, от которых остались следы или записи, остальное покрыто мраком забвения.

Бывший оллега прислал научную статью через Telegram – включить VPN! Ссылка ведёт на новость на Mail.ry – выключить VPN! Та новость ведёт на сайт Рокфеллеровского университета – включить VPN! С страницы Рокфеллеровского университета заходишь на саму статью на сайте Cell – узнаешь, что Cell за что-то заблокировал доступ одной европейской стране – выключить VPN!

Если честно, глядя на некоторых ЗОЖников, помешанных на правильном питании, режиме сна и своевременном приеме БАДов, невольно ловишь себя на мысли: вся эта гонка за продлением жизни смахивает не на гедонизм, а на синдром Скупого рыцаря. Жизнь продлевается не для удовольствий, а ради самого факта её продления, причем довольно безрадостного. https://t.me/solid_state_humanity/1868

Если честно, глядя на некоторых ЗОЖников, помешанных на правильном питании, режиме сна и своевременном приеме БАДов, невольно ловишь себя на мысли: вся эта гонка за продлением жизни смахивает не на гедонизм, а на синдром Скупого рыцаря. Жизнь продлевается не для удовольствий, а ради самого факта её продления, причем довольно безрадостного. https://t.me/solid_state_humanity/1868

Если честно, глядя на некоторых ЗОЖников, помешанных на правильном питании, режиме сна и своевременном приеме БАДов, невольно ловишь себя на мысли: вся эта гонка за продлением жизни смахивает не на гедонизм, а на синдром Скупого рыцаря. Жизнь продлевается не для удовольствий, а ради самого факта её продления, причем довольно безрадостного.

Всегда интересно находить работы, в которых не просто модифицировали антитело или фермент, а заново переосмыслили биологический механизм, управляющий их формированием. Примером такой работы является исследование группы учёных из Рокфеллеровского университета. Авторы задались вопросом: как организм из огромного числа случайно возникающих вариантов антител умудряется почти всегда находить и сохранять именно те, которые лучше всего связывают чужеродный антиген – несмотря на то, что сам процесс отбора на уровне отдельных клеток выглядит крайне непредсказуемым? Внутри зародышевых центров (специализированных структур в лимфатических узлах) B-клетки постоянно мутируют и конкурируют друг с другом, чтобы производить антитела, которые все лучше связываются с патогенами. Казалось бы, логика проста: выживают сильнейшие, клетки с наиболее эффективными антителами. Но как именно происходит этот отбор, оставалось неисследованным. Ученые использовали линию мышей, у которых все конкурирующие B-клетки на старте имели одну и ту же последовательность антител. Это позволило им «переиграть» один и тот же эволюционный процесс более чем в 100 зародышевых центрах одновременно, получив более восьми тысяч парных последовательностей иммуноглобулинов. Вместо измерения аффинности каждого антитела авторы использовали глубокое мутационное сканирование (DMS), чтобы по последовательности определять, как каждая аминокислотная замена влияет на связывание с антигеном. Результат оказался неочевидным. Наблюдение за эволюцией одной B-клетки внутри зародышевого центра выглядит почти как случайный процесс. Одни клоны быстро расширяются, другие исчезают, даже перспективные мутации могут не закрепиться — словно всем правит слепой случай. Но эта случайная игра потасована. На каждом раунде клетка с более высокой аффинностью имеет лишь небольшое статистическое преимущество при получении T-клеточной помощи, но за счёт многократного повторения этот едва заметный сдвиг приводит к надёжному результату. Иными словами, герминальный центр работает как подкрученное казино — на каждую отдельную ставку шансы почти равны, но после тысяч раундов выигрывает казино. Казино всегда выигрывает не потому, что в отдельной игре у него преимущество, а потому что небольшое статистическое смещение вероятности заложено в самую систему и повторяется тысячи раз. Если играет один или два человека, казино может прогореть из-за случайности. Но если играет тысяча людей, все усредняется, и выигрывает заведение. Зародышевые центры работают так же. Каждый раунд клеточной конкуренции лишь немного смещен в пользу клеток с полезными мутациями. Случайность настолько велика, что часто нет почти никакой корреляции между аффинностью антитела и успехом конкретной клетки. Но, повторяя этот шумный, почти случайный процесс снова и снова во многих зародышевых центрах, иммунная система в конечном итоге производит все более сильные антитела. При этом, оказалось, что система предпочитает мутации, которые легче всего генерировать ее клеточным механизмам, а не те, которые привели бы к самым сильным антителам. Кроме того, зародышевые центры оказались гораздо более селективными, чем считалось ранее, быстро отбраковывая худшие B-клетки. Эта работа представляет большой интерес не только с точки молекулярной биологии и иммунологии, но и с точки эволюционной биологии и философии науки. Она даёт экспериментальное подтверждение тому, что надёжные результаты на макроуровне могут возникать из зашумленных процессов на микроуровне — и показывает, как природа решает проблему поиска редких полезных вариантов в огромном пространстве возможных последовательностей, используя повторяемость и слабый, но устойчивый отбор.

Наступили длинные выходные, а значит самое время стряхнуть пыль со своего абонемента в спортзал и провести несколько часов с пользой для здоровья. Или выйти с утра на пробежку в парк. Ведь вы же, надеюсь, не забыли о том, что физические нагрузки продлевают жизнь и замедляют старение мозга?😉 А недавно в British Journal of Sports Medicine опубликовали результаты масштабного длительного исследования почти на 150 тысячах участников. Оказалось, что силовые тренировки снижают риск преждевременной смерти от всех причин на 13%, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 19%, а от неврологических заболеваний — на 27%. Сочетание же силовых и аэробных нагрузок и вовсе снижает риск смерти на 45%. Правда, максимальный эффект достигается только при регулярных занятиях. Но хорошая новость в том, что для этого вполне достаточно уделять тренировкам всего полтора-два часа в неделю. Падение мышечной силы с возрастом повышает риск хронических заболеваний и заметно ухудшает качество жизни. Поэтому если хотите достичь здорового долголетия, то у вас есть отличная возможность предотвратить значительную часть возрастных проблем, поджидающих вас в будущем.

Ещё одним интересным направлением применения ИИ является предсказание путей сворачивания белков. Так, группа учёных из Университета Флориды разработала подход, использующий AlphaFold2 для моделирования процесса сворачивания нескольких небольших белков. Главное, что показали авторы — AlphaFold2, обученный предсказывать статическую структуру, понял некоторые основные принципы сворачивания. В отличие от стандартного использования, где MSA и шаблоны быстро направляют сеть к нативной структуре, авторы заставили AF2 начинать с «нуля», итеративно используя предыдущие предсказания как шаблоны для следующих раундов. Их белок как бы «разворачивался» внутри алгоритма шаг за шагом, и эти промежуточные предсказания оказались в хорошем согласии с экспериментально известными путями сворачивания для исследуемуего белка. В результате они получили последовательность формирования нативных структур, который совпал с имеющимися данными, что подтвердило способность сети выявлять даже тонкие детали механизма сворачивания. Другими словами, ИИ не просто предсказал конечную структуру, а воспроизвёл последовательность событий, ведущих к ней, включая известные промежуточные состояния. При этом авторы обнаружили, что AlphaFold2 склонен «перестабилизировать» α-спирали, предсказывая их слишком рано и с завышенной уверенностью — артефакт, унаследованный от обучающей выборки, где такие структуры доминируют. Это, кстати, имеет большое значение и с точки зрения фундаментальной науки: оказывается, нейросеть, обученная на статических структурах, поняла что-то о физике белка, а не просто запомнила конформации. Для прикладной науки это означает, что AlphaFold2 можно использовать для генерации гипотез о путях сворачивания и планирования экспериментов. Однако, когда авторы применили тот же подход к множеству других белков из базы данных PDB, они упёрлись в стену: успех был обратно пропорционален длине белка (для последовательностей длиннее 100 остатков он падает ниже 5%), и AF2 лучше работает с α-спиральными белками, чем с неупорядоченными белками. Авторы честно признают, что используют AlphaFold2 не по назначению — он не моделирует динамику и не предсказывает временны́е масштабы. Его предсказания следует рассматривать как гипотезы, требующие экспериментальной проверки, а не как истину в последней инстанции о природе сворачивания. Таким образом, эта работа не отменяет необходимость в физическом моделировании и экспериментальной валидации. Она показывает, что ИИ может быть мощным инструментом для генерации гипотез о механизмах сворачивания для небольшого класса малых, хорошо структурированных белков, но пока не более того.