Анастасия Неклюдова | Нейронаука, книги, языки

В этом году преподаю курс Advanced Behavioral Genetics для магистров Вышке. Очередной раз убедилась, как сильно люблю эту область 💙 На недавнем занятии разбирали разные способы изучать генетический вклад в какую-то черту без генотипирования, в частности, изучение случаев, когда в одной семье часто появлялось заболевание (multiplex families). Про него и хочу сегодня рассказать, ведь именно благодаря изучению таких случаев была открыта связь многих генов с конкретными заболеваниями. ⭐️ Самый известный пример, пожалуй, — открытие связи гена HTT с болезнью Хантингтона. Рядом с озером Маракайбо в Венесуэле жили семьи, в которых эта болезнь встречалась на протяжении нескольких поколений. В 1980t году Нэнси Векслер и её коллеги составили родословные этих семей (около 18 тысяч человек) и собрали ~4 тысячи образцов крови. Уже было известно, что болезнь наследуется аутосомно-доминантно, так что ее «накопление» в семьях было понятно. А вот какой именно ген за неё отвечает — нет. Сравнивая ДНК родственников, исследователи нашли участок ДНК, определенный вариант которого часто передавался вместе с болезнью. Значит, ген находился где-то рядом (близко расположенные последовательности чаще наследуются вместе). Дальше надо было выяснить, на какой хромосоме находится этот участок. Для этого создали гибридные клетки человека и мыши, так что в разных клеточных линиях сохранялись разные человеческие хромосомы. Искомый участок был в линиях с хромосой 4. Сам ген HTT и вызывающее болезнь увеличение числа CAG-повторов обнаружили через 10 лет после этого. Вот так и происходили генетические открытия до завершения Human Genome Project. ⭐️ Следующий пример начался в Шотландии в 1970 году, в исправительной колонии. Там проводилось цитогенетическое обследование, и у одного из участников обнаружилась транслокация — хромосомы 1 и 11 обменялись участками. Изучив родственников, исследователи обнаружили ту же перестройку у нескольких поколений его семьи. Она часто передавалась вместе с шизофренией. При обмене участков разрыв мог пройти как раз через ген и тем самым нарушить его работу. Изучив подробно участок разрыва ученые обнаружили два затронутых гена — DISC1 и DISC2. Название, кстати, говорящее, расшифровывается как Disrupted in Schizophrenia, хотя как как показали дальнейшие исследования сильно преждевременное. Эти гены далеко не всегда ассоциированы с шизофренией, а шизофрения не всегда связана с ними. Так что он все еще находятся в статусе “генов-кандидатов”. ⭐️ История открытия одного из генов, связанных с болезнью Альцгеймера началась еще в 1760х. Екатерина II пригласила иностранцев осваивать землю в быстро расширяющейся империи, в том числе в Поволжье, куда приехали немцы. Спустя несколько столетий, репрессии и депортации, часть потомков этих семей оказалась в США, где выяснилось, что болезнь Альцгеймера у них встречалась из поколения в поколения. Врач-генетик Томас Бёрд выяснил, что предки разных пациентов приехали из одних и тех же немецких поселений Поволжья. Так появилась идея, что эти семьи могли унаследовать одну и ту же мутацию от общего предка. Дальше был похожий путь, как и в случае гена HTT: поиск маркера, определение области хромосомы, где должен быть ген (на этот раз - хромосома 1). Дальше помогло другое открытие: в 1995 году был найден другой ген, ассоциированный с наследственной болезнью Альцгеймера — PSEN1. Оказалось, что в нужной области хромосомы 1 есть похожий ген, так что его назвали PSEN2. ⭐️ Самый известный ген, которые так обнаружили, это, конечно, FOXP2. Его открыли, когда изучали британскую семью КЕ, у половины членов которой были выраженные трудности с артикуляцией и языком. Так что когда выяснили, что у родственников с этими трудностями есть точечная мутация в гене FOXP2, его не преминули назвать “геном речи”. Это, конечно, преувеличение, но одна из форм апраксии, видимо, связана с мутацией в этом гене. ⭐️ Ну, и еще случай семейной шизофрении в семье Гэлвинов и роль гена SHANK2, но об этом есть книга и мой пост, так что отсылаю вас к ним.