Заметки лабораторного кота

У хорошего человека каждый день – это День России. С праздником!

У хорошего человека каждый день - это День России.

🧬 Экзосомы против колоректального рака В Journal of Translational Medicine опубликовано исследование об использовании экзосом мезенхимальных стволовых клеток для доставки терапевтических микроРНК при колоректальном раке. Авторы показали, что микроРНК miR-3614-5p способна подавлять рост опухоли при доставке в составе экзосом. 📊 Основные результаты Исследователи обнаружили, что miR-3614-5p значительно снижена в опухолевой ткани, плазме крови и экзосомах пациентов с колоректальным раком. При этом низкий уровень этой микроРНК был связан с более агрессивным течением заболевания и худшей выживаемостью. Для доставки терапевтической молекулы ученые использовали экзосомы, которые содержали повышенное количество miR-3614-5p. Они эффективно поглощались опухолевыми клетками и подавляли их пролиферацию, миграцию и инвазию. 🧠 По мнению авторов, экзосомы с miR-3614-5p могут стать основой новых бесклеточных подходов к лечению колоректального рака. 🔗 Подробнее здесь #экзосомы #онкология #стволовыеклетки #новейшаямедицина

Ранее считалось, что митохондрии — энергетические станции клетки — вырабатывают энергию, которая затем просто свободно расходится по цитоплазме, пока не достигнет клеточного ядра. Однако масштабное исследование, опубликованное в Nature, опровергает эту старую модель. Группа исследователей под руководством Ивана Менендеса-Монтеса и Хешама Садека, показала, что митохондрии физически стыкуются с ядром, создавая для него собственный выделенный кабель энергоснабжения. Оказалось, что клеточное ядро, являясь главным потребителем ресурсов, не полагается на случайную доставку молекул. Исследователи выяснили, что митохондрии прикрепляются непосредственно к ядерным порам. Это происходит благодаря прямому физическому контакту двух специфических белков: один из них (VDAC1) находится на поверхности митохондрии, а второй (RANBP2) — на самом ядерном шлюзе. Такая связка работает подобно зарядному устройству, вставленному в розетку, позволяя напрямую и без потерь закачивать молекулы энергии (АТФ) прямо в командный центр клетки. Чтобы доказать критическую важность этого контакта, ученые провели изящный эксперимент. Они искусственно отодвинули митохондрии от ядра всего на 500 нанометров, что в тысячи раз тоньше человеческого волоса. В результате такого незначительного отдаления приток энергии к ядру упал практически до нуля. Это окончательно подтвердило, что свободного плавания молекул в пространстве клетки абсолютно недостаточно для обеспечения таких энергозатратных процессов, как чтение генов и клеточное деление. Ядро и митохондрии скоординировали свою работу настолько плотно, что эволюция буквально создала для ядра эксклюзивную службу доставки энергии. Это открытие описывается авторами как новая парадигма в клеточной биологии, открывающая фундаментально новые пути для исследований по нескольким направлениям. Во-первых, это изучение механизмов клеточного старения и того, как органы теряют свои функции с возрастом. Во-вторых, это более глубокое понимание процессов развития онкологических заболеваний. В-третьих, это регенеративная медицина и поиск новых методов лечения сердечно-сосудистых патологий. В-четвёртых, это более глубокое понимание того, как формируются ткани организма в процессе эмбрионального развития.

Учёные на уровне человеческих нейронов показали молекулярный механизм, который помогает клеткам мозга избавляться от токсичного белка тау, одного из ключевых виновников болезни Альцгеймера и других форм деменции. Причём речь идёт не о наблюдении "в целом", а о чётко идентифицированном гене и пути утилизации белка. Белок тау в норме стабилизирует микротрубочки внутри нейронов, но при патологиях он начинает слипаться в олигомеры и фибриллы. Именно олигомеры, состоящие из нескольких молекул тау, считаются ранней и наиболее токсичной формой. Интересно, что даже в мозге людей с тяжёлым Альцгеймером часть нейронов остаётся относительно здоровой. Это навело исследователей на мысль, что разные нейроны по-разному справляются с тау. Команда из UCSF использовала человеческие нейроны, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Они сравнили клетки с мутацией MAPT V337M, связанной с наследственными тауопатиями, и генетически идентичные клетки без мутации. В мутантных нейронах уровень тау-олигомеров был повышен, а при подавлении самого гена MAPT сигнал снижался, что подтвердило точность модели. Ключевой технологией стал полно­геномный CRISPRi-скрининг. Вместо того чтобы по очереди проверять около 20 000 генов, нейроны обрабатывали смесью вирусных векторов, каждый из которых "приглушал" один конкретный ген. Большинство клеток получало максимум один такой вектор. Затем нейроны окрашивали антителом T22, которое распознаёт именно олигомерный тау, и с помощью проточной цитометрии разделяли клетки с высоким и низким уровнем тау-олигомеров. После этого секвенировали направляющие РНК, чтобы понять, какие гены были выключены в каждой группе. В результате получился рейтинг генов, влияющих на накопление тау. Самым стабильным и сильным кандидатом оказался CUL5. Этот ген кодирует компонент E3-убиквитин-лигазы, ферментного комплекса, который помечает белки для разрушения в протеасоме. Когда CUL5 или его ключевой партнёр RNF7 подавляли, уровень тау в нейронах возрастал. Эффект был посттрансляционным. Тау не начинал синтезироваться быстрее, он просто хуже разрушался. Когда исследователи блокировали протеасому, различия между нормальными и CUL5-подавленными клетками исчезали, что напрямую связало CUL5 с системой утилизации белков. Также удалось локализовать участок тау, по которому он распознаётся этим комплексом, примерно между аминокислотами 80 и 130. Анализ данных одиночных клеток из человеческих мозгов показал, что нейроны с более высоким уровнем CUL5 и связанных компонентов чаще оказываются устойчивыми к дегенерации при Альцгеймере и других тауопатиях. Это указывает на то, что усиленная способность к "очистке" тау может быть одним из факторов нейронной выживаемости. Второй важный результат связан с митохондриями. Тот же CRISPR-скрининг показал, что гены, отвечающие за окислительное фосфорилирование и электронно-транспортную цепь, сильно влияют на накопление тау-олигомеров. Когда исследователи фармакологически подавляли работу митохондрий с помощью ротенона или антимицина A, уровень тау возрастал, а нейроны начинали вырабатывать формы тау, похожие на те, которые измеряются в клинических биомаркерах Альцгеймера. Ключевым фактором оказался не дефицит энергии, а окислительный стресс. Рост активных форм кислорода сопровождался фрагментацией тау, добавление перекиси водорода воспроизводило эффект, а антиоксиданты его ослабляли. Это даёт более точное понимание того, как митохондриальная дисфункция может ускорять нейродегенерацию.

Учёные на уровне человеческих нейронов показали молекулярный механизм, который помогает клеткам мозга избавляться от токсичного белка тау, одного из ключевых виновников болезни Альцгеймера и других форм деменции. Причём речь идёт не о наблюдении "в целом", а о чётко идентифицированном гене и пути утилизации белка. Белок тау в норме стабилизирует микротрубочки внутри нейронов, но при патологиях он начинает слипаться в олигомеры и фибриллы. Именно олигомеры, состоящие из нескольких молекул тау, считаются ранней и наиболее токсичной формой. Интересно, что даже в мозге людей с тяжёлым Альцгеймером часть нейронов остаётся относительно здоровой. Это навело исследователей на мысль, что разные нейроны по-разному справляются с тау. Команда из UCSF использовала человеческие нейроны, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Они сравнили клетки с мутацией MAPT V337M, связанной с наследственными тауопатиями, и генетически идентичные клетки без мутации. В мутантных нейронах уровень тау-олигомеров был повышен, а при подавлении самого гена MAPT сигнал снижался, что подтвердило точность модели. Ключевой технологией стал полно­геномный CRISPRi-скрининг. Вместо того чтобы по очереди проверять около 20 000 генов, нейроны обрабатывали смесью вирусных векторов, каждый из которых "приглушал" один конкретный ген. Большинство клеток получало максимум один такой вектор. Затем нейроны окрашивали антителом T22, которое распознаёт именно олигомерный тау, и с помощью проточной цитометрии разделяли клетки с высоким и низким уровнем тау-олигомеров. После этого секвенировали направляющие РНК, чтобы понять, какие гены были выключены в каждой группе. В результате получился рейтинг генов, влияющих на накопление тау. Самым стабильным и сильным кандидатом оказался CUL5. Этот ген кодирует компонент E3-убиквитин-лигазы, ферментного комплекса, который помечает белки для разрушения в протеасоме. Когда CUL5 или его ключевой партнёр RNF7 подавляли, уровень тау в нейронах возрастал. Эффект был посттрансляционным. Тау не начинал синтезироваться быстрее, он просто хуже разрушался. Когда исследователи блокировали протеасому, различия между нормальными и CUL5-подавленными клетками исчезали, что напрямую связало CUL5 с системой утилизации белков. Также удалось локализовать участок тау, по которому он распознаётся этим комплексом, примерно между аминокислотами 80 и 130. Анализ данных одиночных клеток из человеческих мозгов показал, что нейроны с более высоким уровнем CUL5 и связанных компонентов чаще оказываются устойчивыми к дегенерации при Альцгеймере и других тауопатиях. Это указывает на то, что усиленная способность к "очистке" тау может быть одним из факторов нейронной выживаемости. Второй важный результат связан с митохондриями. Тот же CRISPR-скрининг показал, что гены, отвечающие за окислительное фосфорилирование и электронно-транспортную цепь, сильно влияют на накопление тау-олигомеров. Когда исследователи фармакологически подавляли работу митохондрий с помощью ротенона или антимицина A, уровень тау возрастал, а нейроны начинали вырабатывать формы тау, похожие на те, которые измеряются в клинических биомаркерах Альцгеймера. Ключевым фактором оказался не дефицит энергии, а окислительный стресс. Рост активных форм кислорода сопровождался фрагментацией тау, добавление перекиси водорода воспроизводило эффект, а антиоксиданты его ослабляли. Это даёт более точное понимание того, как митохондриальная дисфункция может ускорять нейродегенерацию.

Если кто не знает, дараксонрасиб — это нгибитор RAS(ON), разработанный для лечения метастатического рака поджелудочной железы. RAS – это семейство белков-переключателей. Мутации в семействе генов, их кодирующих, встречаются примерно у 20% пациентов, причём в 90% речь идёт об одном конкретном гене. Раньше эта мишень считалась бесперспективной. Но в клиническом исследовании компании RASolute 302 было показано, что если при второй линии химиотерапии медиана общей выживаемости обычно держится на уровне 6-7 месяцев, то у дараксонрасиба она как минимум в два раза длиннее. Это реально очень хорошие новости, поскольку разработки в этом направлении ведутся безуспешно уже 15 лет.

Чтобы понять градус прорыва, который сделал дараксонрасиб (см пост) в раке поджелудочной железы, вот вам видео с главной конференции по клинической онкологии в мире, ASCO Ведущие онкологи мира встречают данные клинического испытания бурными аплодисментами стоя, будто это премьера оскароносного фильма. Биотех уверенно входит в свою праймовую эру😎 Источник - Samuel Hume в X

💊 Препарат Takeda от псориаза, разработанный с помощью ИИ, превзошёл терапию Bristol Myers 🔜 Takeda сообщила об успешных результатах III фазы исследования экспериментального препарата zasocitinib (засоцитиниб) для лечения умеренного и тяжёлого бляшечного псориаза. ❣ По данным Reuters, препарат, разработанный с применением искусственного интеллекта, превзошёл Sotyktu от Bristol Myers Squibb в прямом сравнительном исследовании. ❣ Zasocitinib принимается один раз в день. Через 16 недель терапии он обеспечил более выраженное очищение кожи, чем уже одобренный препарат Sotyktu. ➡️ Ключевой результат: полное очищение кожи было достигнуто у 35% пациентов. В Takeda отмечают, что это более чем в 2,5 раза выше показателя в группе Sotyktu. Профиль безопасности, по заявлению компании, соответствовал данным более ранних исследований, новых сигналов безопасности выявлено не было. ❣ Для рынка это важный сигнал сразу по двум причинам. Во-первых, сегмент терапии псориаза во многом остаётся занят инъекционными препаратами, тогда как zasocitinib может стать удобной пероральной альтернативой. Во-вторых, разработка препарата с применением ИИ отражает более широкий тренд фарминдустрии, использование таких технологий для ускорения разработки лекарств и оптимизации клинических исследований. Для Takeda препарат имеет и стратегическое значение. Компания рассчитывает, что в случае одобрения zasocitinib сможет частично компенсировать будущую потерю выручки после истечения ключевых патентов на Entyvio — препарат для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Ранее Takeda оценивала потенциальные пиковые годовые продажи zasocitinib в $3–6 млрд. Подать заявку в FDA по показанию бляшечного псориаза компания планирует в текущем финансовом году. ➖ Подписывайтесь на «Право на здоровье» в MAX и Тelegram

Ещё один интересный пример того, как фундаментальные исследования структуры белка решают проблему, которую не могли решить двадцать лет. Группа исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе опубликовала в журнале Nature Chemical Biology работу, в которой они описали структуру теломеразы человека в комплексе с ингибитором BIBR1532. Уже два десятилетия учёные пытались улучшить ингибитор BIBR1532, руководствуясь ошибочной моделью фермента. Дело в том, что на основе единственной в базах данных структуры предполагалось, что BIBR1532 связывается в СТЕ-домене. Все попытки сконструировать на основе этой модели более эффективные молекулы проваливались. Авторы решили проблему радикально: они просто взяли криоэлектронную микроскопию сверхвысокого разрешения и внимательно исследовали структуру комплекса. Метод внимательного вглядывания творит чудеса! Результат оказался неожиданным. Было показано, что ингибитор связывается в совершенно новом, ранее неизвестном кармане между двумя доменами обратной транскриптазы далеко от активного центра фермента. BIBR1532 не блокирует активный центр напрямую. Он работает как аллостерический ингибитор: связывается в другом месте и нарушает динамику белка, а не его статическую структуру. Авторы показали, что из-за специфической жёсткости определённых участков теломеразы, фермент работает медленно и с ошибками — он не может совершать те конформационные переходы, которые характерны для других ДНК-полимераз. BIBR1532, связываясь с ферментом, не мешает связываться субстрату, но нарушает скоординированные движения фрагментов фермента, позволяющие тому связываться с ДНК и выполнять свои функции. Именно это объясняет, почему предыдущие двадцать лет разработки были неудачными — учёные искали не там. Это идеальный пример того, что «скучная» физико-химия белка остаётся краеугольным камнем биотехнологий. Никакой ИИ не предсказал бы этот карман и этот механизм, без экспериментальных структур. AlphaFold и другие нейросети обучаются на том, что уже есть в Банке белковых структур (PDB), а нового кармана там не было. Именно эксперимент дал ответ. Работа также показывает ограничения подходов, основанных только на гомологии. Двадцать лет исследователи пытались улучшить BIBR1532, исходя из существовавшего на тот момент представления о структуре теломеразы, и двадцать лет терпели неудачу. Т.ч. поиск гомологов — это полезный, но ненадёжный инструмент. Интересно, что BIBR1532 — аллостерический ингибитор. Он не блокирует активный центр, а нарушает динамику белка. Это та область, где ИИ пока бессилен. Помните работу Чапута, где 39 мутаций, расположенных далеко от активного центра, изменили динамику фермента и ускорили его работу в пять раз? Здесь та же история, но наоборот: малая молекула, севшая в карман вдали от активного центра, нарушает динамику и замедляет работу. AlphaFold показывает только конформацию, но в реальности белок — это динамическая структура. Теперь у учёных понимание механизма ингибирования теломер, который может быть использован для разработки нового поколения лекарственных препаратов.

Не ждали? А мы... ...ОТКРЫВАЕМ РЕГИСТРАЦИЮ НА XIV ВСЕРОССИЙСКИЙ СЪЕЗД СМУ И СНО! 🤩 ⚡️ Мероприятие пройдёт с 9 по 11 июля в Москве на территории СКОЛКОВО и соберёт молодых учёных из разных уголков нашей страны! 📲 Успейте подать заявку на участие на официальном сайте Съезда. 👥 Цель Всероссийского съезда СМУ и СНО — вовлечение сообществ молодых учёных в решение важнейших задач развития общества и страны.

Американская биотехнологическая компания Life Biosciences впервые в истории ввела человеку генную терапию, направленную на частичное клеточное омоложение. Препарат под названием ER-100 сейчас проходит первую фазу клинических испытаний. Главная цель лечения — восстановить зрение у пациентов с открытоугольной глаукомой и ишемической нейропатией зрительного нерва путем обращения вспять процессов старения в клетках. Суть метода заключается в эпигенетическом перепрограммировании. Механизм действия состоит из следующих этапов: • С помощью специального вируса в клетки сетчатки глаза доставляются три гена, известных как факторы Яманаки. • Эти гены работают как клеточная "кнопка сброса", убирая накопившиеся химические возрастные изменения в ДНК и возвращая старым нейронам способность к восстановлению. • Терапия имеет встроенный переключатель безопасности: процесс омоложения запускается только тогда, когда пациент принимает таблетки с антибиотиком доксициклином. Такой строгий контроль необходим из-за сохраняющихся вопросов безопасности. Ученые стремятся лишь частично омолодить клетки, сохранив их текущую специализацию, так как полный откат до состояния стволовых клеток может спровоцировать бесконтрольный рост и образование опухолей. В рамках текущего протокола пациенты будут принимать таблетки-активаторы в течение восьми недель. Как сообщает научно-популярный журнал Gizmodo, это первый случай, когда подобная технология клеточного омоложения дошла до стадии тестирования на людях, что делает данное событие историческим рубежом для всей сферы исследований долголетия. Ранее Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) официально одобрило проведение этих клинических испытаний. Надо понимать, что фаза I – это это проверка безопасности, а не эффективности.

​ИИ-агенты ошибались при сборе вирусных геномов из портала NCBI Virus: один запрос дал 106, 15 и 5 последовательностей вместо 266 8 июня Anthropic опубликовала Science Blog к препринту о VirBench, проверке научных агентов на задачах из вирусной геномики. Авторы просили Claude, GPT, Biomni и Edison Analysis достать из NCBI Virus наборы последовательностей по заданным фильтрам. После добавления инструмента gget virus точность всех агентов поднялась как минимум до 90%. NCBI Virus — это публичный портал с вирусными последовательностями из GenBank, RefSeq и международных баз ДНК. Вирусологи используют такие данные, когда следят за вспышками, проверяют диагностические тесты и собирают обучающие наборы для моделей белков. Задача выглядит простой: найти все последовательности вируса Эбола у людей из Африки, собранные в нужный период, достаточной длины и без лишних неопределённых букв в геноме. Для человека это несколько фильтров в веб-интерфейсе. Для агента это цепочка программных запросов, страниц выдачи, сверки идентификаторов и локальной фильтрации. В разборе Anthropic один и тот же запрос к Claude Sonnet 4 дал три разных ответа: 106, 15 и 5 последовательностей при ручной проверке в 266. Bo Wang пересказал эту сцену жёстче:

Anthropic дала передовым моделям одну задачу: достать вирусные последовательности из NCBI. Один и тот же запрос, три запуска. Claude Sonnet 4 вернул 106, 15, затем 5 последовательностей. Ручной ответ: 266.

Ошибка здесь начинается до «мышления о биологии». Агент может понять формулировку запроса, но потерять часть выдачи на страницах результатов, применить фильтр к неправильному полю или смешать записи, где страна лежит в названии вируса вместо отдельной колонки. Получается набор данных, который выглядит научно, но уже испорчен. Ричард Саттон описывал ту же операцию на уровне метода: генератор даёт варианты, а научной машине нужен внешний способ проверить и отобрать правильный результат. Авторы показали это на дереве вируса Эбола. Ручной набор последовательностей дал корень вспышки, то есть оценку общего предка образцов, около января 2014-го, как в прежних работах. Один из наборов, собранных Sonnet 4, сдвинул оценку к 1922 году. Другой выглядел правдоподобно, но пропустил последовательности из Гвинеи и перенёс корень к апрелю 2014-го. Тот же сбой менял картину по антительным препаратам maftivimab и MBP134. Если агент пропускает часть вирусных геномов, исследователь видит другой набор мутаций в участках, куда должны садиться антитела. В таком месте ошибка извлечения данных превращается в биологический вывод. Для проверки авторы сделали VirBench: 120 запросов по 40 патогенам, каждый с ручным ответом. У агентов были веб-поиск и выполнение кода: они могли искать документацию, ставить пакеты и вызывать сервисы NCBI. Без специального слоя доступа средняя точность шла от 16,9% у Claude Sonnet 4 до 91,3% у GPT-5.5. С gget virus, инструментом для повторяемых запросов к NCBI Virus, все системы поднялись до 90% и выше, а GPT-5.5 дошёл до 99,7%. gget virus делает скучную работу: выбирает нужный маршрут между сервисами NCBI, забирает лёгкие метаданные до скачивания последовательностей, разбивает большие выдачи на партии, повторяет запросы при сбоях и пишет лог, по которому можно восстановить путь к ответу. В одном примере с SARS-CoV-2 за 2025 год обычный подход «скачай всё и отфильтруй» тянул 284 ГБ данных; gget virus оставил 3,83 ГБ. Ограничение остаётся: такой инструмент чинит маршрут к данным; качество самих записей остаётся на стороне базы. Если в базе неверная страна, неполная дата или криво названный белок, агент получит повторяемый набор с ошибкой источника. С таким слоем научный агент начинает работу с проверяемого запроса. Браузерный квест, где каждый клик может тихо изменить результат, уходит в код и логи.

Ещё одно перспективное открытие, которое, возможно, позволит людям полноценно высыпаться за 4-5 часов А достигается это путём воспроизводства ключевого механизма глубокого сна в бодрствующем мозге мышей. Использовались генетические модификации и световая стимуляция нейронов, это заставляет клетки мозга на протяжении 30 минут работать в том же ритме, который обычно наблюдается во время медленного сна (NREM). Этот ритм представляет собой чередование коротких периодов активности и молчания нейронов. Именно он оказался критически важен для восстановления мозга. После такой стимуляции участки мозга демонстрировали значительно меньшую потребность во сне, а лишённые сна мыши сохраняли способность выполнять задачи на память почти на уровне хорошо отдохнувших животных. Исследование в целом ставит под сомнение старую идею о том, что мозгу нужен сон просто для отдыха нейронов. Полученные данные показывают, что ключевую роль играет не снижение активности как таковое, а строго определённый паттерн медленных волн, который помогает перестраивать связи между нейронами, укреплять важные воспоминания и освобождать ресурсы для нового обучения. Человечество от этого открытия, конечно же, не перейдёт на сон по 2 часа в сутки, однако работа показывает, что отдельные биологические задачи сна уже сейчас начинают поддаваться технологическому воспроизведению

Человек тратит на сон в среднем 7-8 часов в сутки - это почти треть жизни, ускользающая в тишине ночи. В эпоху, когда ценится каждая минута, такой режим сна начинает восприниматься как биологическое ограничение продуктивности. Но есть ли способ "взломать" этот природный лимит? Учёные из Китая обнаружили редкую мутацию SIK3-N783Y у человека, который стабильно спал всего 4-5 часов в сутки, при этом оставался бодрым, здоровым и когнитивно полноценным. Чтобы проверить причинно-следственную связь, исследователи внедрили аналогичную мутацию в геном мышей - и те тоже стали спать меньше, без признаков вреда для организма. Анализ показал, что эта мутация снижает активность фермента SIK3, влияющего на фосфорилирование белков в синапсах мозга - ключевой механизм, связанный с регуляцией сна. То есть речь идёт не просто о сокращении сна, а об оптимизации его качества: более короткий, но более насыщенный и эффективный сон. Если эффекты SIK3-N783Y удастся в будущем безопасно воспроизвести - с помощью генетического редактирования или фармакологических подходов, - сон 4-5 часов в сутки станет биологической нормой.

Ещё немного интересной информации про сон. 👇

#историческое #мы_ушли_из_зоопарка Великие бр. Стругацкие описали будущее еще 60 лет назад. Только сделали всего лишь одну опечатку...

- Вот, изволите видеть, так называемая эвристическая машина, — сказал старичок. — Точный электронно-механический прибор для отвечания на любые вопросы, а именно — на научные и хозяйственные. Как она у меня работает? Не имея достаточных средств и будучи отфутболиваем различными бюрократами, она у меня пока не полностью автоматизирована. Вопросы задаются устным образом, и я их печатаю и ввожу таким образом к ей внутрь, довожу, так сказать, до ейного сведения. Отвечание ейное, опять через неполную автоматизацию, печатаю снова я. В некотором роде посредник, хе-хе! Так что, ежели угодно, прошу. Он встал за машинку и шикарным жестом перекинул тумблер. В недрах машинки загорелась неоновая лампочка. — Прошу вас, — повторил старичок. — А что это у вас там за лампа? — подозрительно спросил Фарфуркис. Старичок ударил по клавишам, потом быстро вырвал из машинки листок бумаги и рысцой поднес его Фарфуркису. Фарфуркис прочитал вслух: — "Вопрос: что у нея… гм… у нея внутре за лпч?.." Лэпэчэ… Кэпэдэ, наверное? Что еще за лэпэчэ? — Лампочка, значит, — сказал старичок, хихикая и потирая руки. — Кодируем помаленьку. — Он вырвал у Фарфуркиса листок и побежал обратно к своей машинке. — Это, значит, был вопрос, — произнес он, загоняя листок под валик. — А сейчас посмотрим, что она ответит… Члены Тройки с интересом следили за его действиями. Профессор Выбегалло благодушно-отечески сиял, изысканными и плавными движениями пальцев выбирая из бороды какой-то мусор. Эдик пребывал в спокойной, теперь уже полностью осознанной тоске. Между тем старичок бодро постучал по клавишам и снова выдернул листок. — Вот, извольте, ответ. Фарфуркис прочитал: — "У мене внутре… гм… не… нейронка неонка". Гм. Что это такое — неонка? — Айн секунд! — воскликнул изобретатель, выхватил листок и вновь подбежал к машинке. Дело пошло. Машина дала безграмотное объяснение, что такое неонка, затем она ответила Фарфуркису, что пишет "внутре" согласно правил грамматики, а затем… Фарфуркис: Какой такой грамматики? Машина: А нашей русской грмтк. Хлебовводов: Известен ли вам Бабкин Эдуард Петрович? Машина: Никак нет. Лавр Федотович: Грррм… Какие будут предложения? Машина: Признать мене за научный факт. Старик бегал и печатал с неимоверной быстротой.

GPT. Начало

В данном ТГ-канале я уже отмечал, что изучение с помощью нейросетевых подходов текстов на «языке ДНК», т.е. последовательностей нуклеотидов в ДНК – очень перспективное новое направление, где можно ожидать реальных научных прорывов. И приводил в качестве примера ИИ-модель Evo 2, которая была разработана учеными расположенного в Калифорнии Arc Institute:   https://t.me/khokhlovAR/1206   Эта модель была обучена на последовательностях ДНК более чем 100 тысяч видов живых организмов по всему древу жизни – от одноклеточных организмов до человека.   В частности, я тогда отмечал, что «большие языковые модели обучаются на совокупности произведенных человечеством текстов, подавляющая часть которых не отличается особой мудростью. А последовательности нуклеотидов в ДНК были отобраны в ходе миллиардов лет эволюции, эти тексты будут явно поумнее, и обучение на них должно (по идее) приводить к намного более интересным результатам.»   И вот совсем недавно я получил сообщение от доктора биологических наук В.С.Фишмана,  руководителя лабораторий Института цитологии и генетики СО РАН и Университета Сириус, а также группы геномики основанного Сбером Института искусственного интеллекта (AIRI). Он сообщил, что в России тоже активно ведутся исследования по анализу текстов на «языке ДНК». В прошлом году в Nucleic Acids Research была опубликована разработанная этой группой модель GENA-LM:   https://academic.oup.com/nar/article/53/2/gkae1310/7954523   Об этой модели на русском языке и на очень популярном уровне можно прочитать здесь:    https://www.kommersant.ru/doc/7550813   Я попросил Вениамина Семеновича коротко сформулировать основные отличия этой модели от EVO 2. Вот его ответ: «GENA-LM и Evo-2 - две параллельные линии развития моделей для ДНК. Обе учатся на больших массивах геномных последовательностей и затем могут использоваться для широкого круга биологических задач. Технологически обе модели рассчитаны на анализ длинных последовательностей, но используют для этого разные подходы. Кроме того, Evo-2 - генеративная модель, т.е. предназначена для генерации последовательностей (и в этом смысле она ближе к ChatGPT), с акцентом на анализ геномов бактерий и фагов. GENA-LM — модель, архитектура которой в первую очередь предназначена для извлечения информации из последовательностей ДНК, а не генерации новых последовательности; она больше применялась для задач регуляторной геномики человека и животных: поиска генов, предсказания активности регуляторных элементов и интерпретации вариантов.»   Очень хорошо, что это направление развивается в ведущих российских научных организациях с привлечением компетенций как в области геномики, так и инструментов ИИ. Причем это делается на высоком научном уровне (Nucleic Acids Research – один из топовых журналов). Еще лучше, что В.С.Фишман активно пользуется возможностями telegram. Он ведет ТГ-канал; там он сообщает о новых успехах, предлагает сотрудничество с потенциальными пользователями  - см, например, недавние посты:   https://t.me/fishmanvs/882   https://t.me/fishmanvs/870

А ещё огромную роль играет митохондриальный геном, у которого своя атмосфера. Можно сколь угодно модифицировать эмбрион, но его надо вернуть в чью то матку. При этом, в одной клетке могут сосуществовать тысячи копий мтДНК, причём часть из них может быть мутантной, а часть нормальной, и относительное соотношение этих вариантов может меняться при делении клеток и передаваться потомству совершенно непредсказуемым образом. Помимо этого митохондриальный геном мутирует намного быстрее ядерного, поэтому нет гарантии, что через несколько делений мутации не накопятся снова, поэтому при передаче мтДНК от матери потомству происходит случайная выборка из пула митохондрий.

Утешает только то, что это всё крайне маловероятно, потому что на самом редактировать-то мы можем, а вот придумать набор мутаций для того, чтобы прям что-то серьёзно поменят мы пока не очень умеем, и на самом деле мы ещё очень мало знаем о Мультивселенной... о генетике, эпигенетике и т.п.. Во-первых, один и тот же ген может влиять на десятки, если не сотни, признаков. Многие из этих эффектов – неочевидны и проявляются только в определённых условиях или в определённом возрасте. Например, ген, который улучшает когнитивные способности в молодости, может повышать риск нейродегенерации в старости. Вы улучшили одно, разрушив другое. И узнаете об этом через 50 лет. Во-вторых, генетика не набор независимых переключателей. Это плотная, перекрёстно-регулируемая сеть с обратными связями, дублированием и буферными механизмами. В-третьих, эпигенетику никто не отменял. Один и тот же генотип в разной среде даёт разный фенотип. Иногда – радикально разный. И управлять этим так же сложно, как управлять погодой или турбулентностью. Можно предсказать вероятность развития тех или иных линий вероятностью, но утверждать, что можно задать конечный фенотип («умнее», «красивее» и т.д.), нельзя. Как говорится, не стоит лезть отвёрткой в черно-белый телевизор в надежде сделать его цветным.