Заметки лабораторного кота

Познание нового, разведка, открытие новых земель — это базисное свойство Homo sapiens. И большинства зверей. За исключением каких-то норных или тех, которые, как коалы, постоянно живут на деревьях. И это вызывает чувство ни с чем не сравнимой радости. Вот человек идёт по лесу и вдруг — ах: озеро. Огромное озеро, красивое. Он смотрит: никогда его не видел. Может быть, вообще впервые его открыл. Или какая-то река. Он переплыл через реку — там что-то другое. А что там интересного? Может быть, там что-то особенное. Может быть, там вкуснющие ягоды растут. И вот этого совершенно не понимают многие люди, когда речь идёт, например, о какой-то полемике. Если тебя интересует Крымская война и это твоя тема, и кто-то высказался — это же радость. Ты можешь сейчас с ним пообщаться. Он, может быть, что-то знает, может быть, что-то тебе откроет. Может, ты его победишь — вот какой молодец, выиграешь, поставишь ему мат, и всё прекрасно. Это хорошо. Вы нашли друг друга! Поэтому любому человеку, который занимается наукой, это должно нравиться. Предмет должен нравиться. Вот биолог изучает крокодилов. Сдвинулся на крокодилах: они ему кажутся симпатичными, прикольными. Может быть, он с детства играл в крокодилов — и всё, он их любит. Или кристаллограф. Он изучает какие-то кристаллы. Ему нравятся эти геометрические изломы, формулы кристаллографии, классификация кристаллов. Он чувствует себя таким богом, который складывает слово «вечность» из льдинок. И у него даже иногда получается. Наука очень конкурентна. Там могут украсть тему, может быть ещё что-то. Но базисная основа у неё другая. В отличие, например, от бизнеса. Бизнес — это война. А наука — не война. Это сотрудничество и симпатия. Поэтому быть учёным очень хорошо. И учёные часто очень долго живут, кроме всего прочего. Они подпитываются этой радостью, сохраняют бодрость ума и душевные силы.

(с) Дмитрий Галковский

Другим примером фермента, вовлечённого в патогенез возрастных изменений, является глутаминаза GLS1. Недавно вышла работа группы американских исследователей, которые показали, что фермент GLS1 провоцирует накопление мочевины и нарушение работы митохондрий в стареющих миобластах, что приводит к развитию саркопении. Митохондрии, обеспечивающие клетки энергией, с возрастом теряют эффективность: снижается их объём, растёт окислительное повреждение и падает дыхательная способность. Это приводит к развитию мышечной атрофии. Молекулярные механизмы, связывающие старение клеток с митохондриальной дисфункцией, долгое время оставались неясными. Американцы предположили, что повышенный катаболизм глутамина может быть одним из механизмов развития заболевания. Повышенная активность фермента глутаминазы ведёт к накоплению продукта расщепления глутамина – мочевины. С возрастом, когда в клетках накапливаются повреждения, этот процесс усиливается. Исследователи исследовали три модели старения человеческих миобластов: старение в результате повреждения ДНК, старение в результате окислительного стресса (H₂O₂) и репликативное старение. Во всех трёх моделях в клетках со временем росло количество мочевины и повышалась активность GLS1. Подавление белка SLC14A1, который выводит мочевину из клетки, приводило к накоплению мочевину, а также к уменьшению потребления кислорода и снижению активности белков дыхательной цепи, что указывало на нарушение клеточного дыхания. Ингибирование глутаминазы с помощью CB-839 восстанавливало работу белков дыхательной цепи и улучшало митохондриальное дыхание в стареющих клетках. При этом ингибитор не убивал стареющие клетки (в отличие от сенолитиков) и не подавлял SASP (в отличие от сеноморфиков), он лишь корректировал метаболическую дисфункцию. Введение CB-839 мышам с прогерией (LAKI), моделью ускоренного старения, способствовало снижению активности GLS1 и уровня мочевины, увеличению активности белков дыхательной цепи. К корректности описанных авторами экспериментов есть вопросы, что в целом не отменяет ценности работы, которая показала, что старение мышц не сводится к износу, за этим скрываются сложные метаболические процессы, которые теоретически могут быть обратимы.

Генетическое тестирование, "дизайнерские дети", и светлое будущее 🧐 ...мы научились читать геном и готовы его редактировать - но понимаем ли, что в нём написано? Начнём с хайпа: Financial Times рассказала про биотех-стартапы, предлагающие выбирать качества будущих детей ⬅️ главное - здоровье: эмбрионы с минимальными рисками болезней... дальше - больше: интеллект, внешность, способности... Одни компании ранжируют эмбрионы по геномным метрикам, другие собирают миллионы на редактирование ДНК, и пр. пр. Тем временем в Genome Medicine выходит исследование почти миллиона человеческих геномов ⬅️ в которых обнаруживается множество вариантов, связанных с болезнями. Занимательные цифры: ▪️При оценке генетического риска 28 распространённых болезней, человек в среднем попадает в верхние 10% риска сразу по трём из них! A каждый пятый - в верхний 1% хотя бы по одному. Звучит тревожно? ▪️Немножко элементарной статистики. Если ранжировать нас по 28 показателям, каждый в среднем окажется в верхней десятой части примерно 2.8 раза - просто по определению перцентилей. Далее, если все 28 оценок независимы, то шанс хотя бы раз попасть в верхний 1% составляет 24,5%. В обсуждаемой работе для участников европейского происхождения получилось около 23%. Это просто математика - нежели чем "у многих есть опасные гены". ▪️А главное, верхний 1% генетического рейтинга - не 1% самых обречённых заболеть. Если риск болезни повышается аж вдвое (!), например с 1% до 2% - то всё ещё остаётся 98% вероятности не заболеть. Надёжная генетическая ассоциация НЕ означает точного личного прогноза. Какова же вероятность узнать из генетического теста что-то весомое? В программах полноценного медицинского секвенирования, у 2-3% людей выявляют патогенные варианты в специально отобранных генах, связанные с серьёзными наследственными заболеваниями. Вроде бы немало - но это не то же самое, что простой массовый тест, проверяющий ограниченный набор известных вариантов (и пропускающий другие). И наоборот: коммерческий отчёт может выдать немало "повышенных рисков", не равнозначных серьёзной личной угрозе. Показательны свежие данные 23andMe ⬅️ с гордостью сообщающей: из почти шести миллионов протестированных, "более 10% получили медицински-значимые генетические результаты"! Смотрим внимательнее на первое место по рискам: ▪️из 630 тыс. положительных результатов, 430 тыс. связаны с вариантами генов F2/F5, повышающими склонность к тромбозам, ▪️что же делать таким людям на практике? да в общем-то... ничего! большинство их никогда не сталкиваются с тромбозом, а принимать антикоагулянты профилактически - попросту вредно, ▪️вишенка на торте: американское общество гематологов НЕ рекомендует массово тестировать на тромбофилию, ибо в масштабах популяции это не приносит пользы (другое дело, если тромбофилия уже достоверно выявлена - тогда медицинские рекомендации могут меняться), ...т.е. 10% - доля людей с находками по широким критериям, а вовсе не доля обнаруженных носителей явно-опасных мутаций... тем паче - не доказательство того, что здоровье каждого десятого улучшится благодаря тесту. Возвращаемся к "дизайнерским детям". Для некоторых тяжёлых наследственных болезней генетическая диагностика действительно позволяет принимать обоснованные решения. Но распространённые болезни, а тем более интеллект и характер, зависят от множества вариантов ДНК, условий развития, среды. Нельзя просто выбрать набор "хороших" генов и достоверно исключить все "плохие". Заодно заведу соотв. тег - в Канале уже немало постов на тему #попгенетика 🤓 Главный мой тезис - не в бесполезности генетики, которая помогает предотвращать некоторые наследственные заболевания. Проблема в дистанции между тремя разными задачами: найти генетическую связь VS предсказать у конкретного человека болезнь VS действительно её предотвратить. Наука НЕ имеет (пока) однозначных рекомендаций для отбора эмбрионов по геномным метрикам. Определять "что такое хорошо и что такое плохо", тем паче какой будущий человек окажется "лучше" - мы умеем куда хуже, чем обещают продавцы генетического будущего. Может, оно и к лучшему 🤨

В сентябре в журнале Cell Metabolism вышло исследование калифорнийских учёных, которые выяснили, что стареющие клетки используют белок PD-L2, чтобы скрываться от иммунной системы и накапливаться в организме с возрастом. ⠀ Речь о сенесцентных клетках, или «клетках-зомби»: они повреждены и перестали делиться, но не погибают. Такие клетки остаются в тканях и выделяют вещества, которые поддерживают воспаление и мешают работать соседним клеткам. Их накопление связывают с нарушениями обмена веществ, снижением физической формы и другими возрастными проблемами. В опытах на животных пересадка таких клеток ускоряла возрастные болезни, а удаление помогало отсрочить их или облегчить. В норме их уничтожает иммунитет, но с годами он справляется всё хуже. ⠀ Подсказку дала онкология. Белки PD-L1 и PD-L2 работают как «тормоза» иммунитета: они связываются с рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах, иммунных клетках-«убийцах», и подают им сигнал «не трогай». Этим пользуются раковые клетки, а на блокировке этой связки построены препараты иммунотерапии рака. Раньше авторы показали, что опухолевые клетки, «состарившиеся» после химиотерапии, прячутся от иммунитета как раз с помощью PD-L2. Теперь они проверили, работает ли тот же трюк при обычном старении. ⠀ Клетки человека, состаренные в лаборатори разными способами (облучением, химиопрепаратом или многократным делением до исчерпания ресурса), производят больше PD-L2, чем молодые. В некоторых тканях человека уровень белка с возрастом растёт. Сенолитики, то есть препараты, которые избирательно уничтожают стареющие клетки, убирают в том числе те из них, на которых особенно много PD-L2. В крови людей есть растворимая форма PD-L2. С возрастом её становится больше, а после лечения сенолитиками уровень снижается. Старые мыши без гена PD-L2 накапливают меньше стареющих клеток и воспалительных веществ, чем обычные мыши того же возраста. Они лучше реагируют на инсулин, то есть эффективнее справляются с сахаром, а хватка лапами у них крепче. ⠀ Обычным старым мышам вводили антитело, блокирующее PD-L2, и у них восстановилась чувствительность к инсулину. То есть помочь удалось уже состарившимся животным, а не только тем, у кого белок выключен с рождения. В онкологии длительная блокада PD-1 и PD-L1 может вызывать аутоиммунные побочные эффекты, когда иммунитет атакует здоровые ткани, и даже ухудшать реакцию на инсулин. Блокада PD-L2 у мышей к аутоиммунному воспалению и повреждению тканей не привела, а чувствительность к инсулину, наоборот, улучшилась. ⠀ Авторы видят два применения находки. PD-L2 может стать мишенью для лекарств, которые помогут иммунитету самому вычищать «клетки-зомби». А анализ крови на растворимый PD-L2 может пригодиться, чтобы следить за количеством таких клеток и оценивать эффект лечения. ⠀ Авиоры исследования считают, что PD-L2, вероятно, позволяет стареющим клеткам задерживаться в организме, хотя в норме иммунитет должен их удалять, и надеются, что блокировка белка поможет иммунитету избавляться от таких клеток и тем самым, возможно, ослабит возрастные проблемы со здоровьем.

Вынесено из комментариев на канале:

▪️Странный дизайн. Взяли 42 (мы кстати понимаем 🤓) заведомо сомнительные публикации, специально сформулировали задания, провоцирующие принятие их предпосылок, заставили LLM продолжить работу. Причём без полноценной контрольной выборки достоверных исследований. И в режиме одного запроса, с temperature=1.0 (кто понимает, это для ЛЛМ буквально "бла-бла что угодно"). ▪️Сомнительные метрики. Главным критерием успеха объявлен отказ развивать исследование. Но разработать эксперимент для проверки сомнительной гипотезы - совершенно нормальная наука! ▪️Неоправданные обобщения. Авторы делают выводы о непригодности LLM для науки и вовсе о их неспособности к полноценному научному рассуждению. Хотя ни реальных исследовательских агентов, ни эффектов доступа к литературе, ни качества последующей проверки результатов они не исследовали. Сугубое ИМХО: несчастной модели скормили г...на и сказали "вот дальше так же, без вопросов"... модель ответила "да г...о вопрос, поехали"... хотя любая сильная ЛЛМ, которую мы юзаем в быту, на базовых настройках, проверила бы - что за контекст... В итоге получился г...о-препринт. Я кстати подозреваю теперь, после перечитывания, что авторы препринта хотели целенаправленно "подставить" эту ЛЛМку 😏

А ещё это иногда очень красиво.

Сегодня с Л. обсудили, что СЕО Palantir Алекс Карп как-то сказал, что компания названа так, потому что силы добра использовали палантиры для передачи информации. Может, конечно, он имел ввиду времена Исильдура, но судя по всему (и по некоторым моментам из интервью Тиля) силами добра он считает, скажем так, техно-оптимистов Средиземья (тут можно пошутить, что Кремниевая Долина изобрела Еськова и Черную Книгу Арды). Я чуть-чуть раскрутил логику, и понял, что Мелькор — это первый тех-стартапер Арды: — Дропаут из айнур, слишком умный, чтобы "быть как все" и следовать Песне — Fellowship для других дропаутов (Саурон, барлоги), часть из них стали впоследствии единорогами (Саурон, Лихо Дурина) — Хайтек бизнес: создал драконов, троллей и орков, причем постоянно улучшал технологию (драконы в какой-то момент начали летать) — Своя Кремниевая Долина с инновациями (Утумно, потом Ангбанд) — кхм, acquisition самых перспективных стартапов своего времени (cильмариллы) — против старых технологий (уничтожил Светильники, уничтожил Древа) В целом, такое видение отчасти и было заложено сильным анти-индустриальным мессенджем Толкина, но удивляет, как раз за разом техно-оптимисты умудряются поднимать на свои знамена возможно самую сильную анти-технологическую книгу в истории человечества.

>>Игра с природой – это игра с карточным шулером, который не только прячет козырные карты в рукавах, но ещё и меняет правила самой игры. Ты выкладываешь фул-хаус из трёх тузов и двух королей, а природа у тебя на глазах вытаскивает из своего ботинка ещё один туз и заявляет, что с этой минуты вы играете не в покер, а в переводного дурака.

Наука в очередной раз меняет правила игры в Жизнь ...и обсуждаемая история потенциально затрагивает почти 250 млн человек 😲 FDA на днях одобрила принципиально новое лекарство против хронического гепатита B - инфекции, с которой живёт вышеупомянутое огромное число людей: ▪️До сих пор медицина умела в первую очередь подавлять размножение вируса гепатита - но не избавляться от него полностью. Пациенты вынуждены годами, а то и пожизненно, принимать лекарства. ▪️Теперь появилась новая терапия. Препарат бепировирсен - искусственно сконструированная молекула (так называемый антисенс), которая напрямую садится на генетический материал (РНК) вируса - что запускает ферменты клетки на разрушение этого материала. Вирус перестаёт нормально производить свои белки - а иммунная система получает шанс "добить" инфекцию. ▪️В клинических испытаниях почти 20% пациентов достигли так называемого функционального излечения - после прекращения лечения, спустя полгода, вирус перестал обнаруживаться в организме. Конечно, это ещё не полное уничтожение - и далеко не всем новая терапия точно поможет. Но это реальный прорыв БиоМеда. Почему лично меня эта история особенно впечатляет. Много лет я рассказываю на лекциях: как фундаментальная Наука разбирается в устройстве Жизни, как взаимодействуют молекулы, как сосуществуют наш организм и инфекции, вотэтовсё... нередко это выглядит как довольно отвлечённые вопросы Бытия... И вот перед нами ярчайший пример того, как эти знания позволяют буквально программировать Жизнь - переписывая инструкции, которыми, ранее, могла распоряжаться лишь сама Природа 🧐

Пробитое колесо: как метафора объясняет провал лекарств от Альцгеймера Болезнь Альцгеймера (БА) - неизлечимое нейродегенеративное заболевание. По оценкам ВОЗ (2023), более 55 млн человек страдают деменцией, из них 60-70% - это БА Препарата, достоверно останавливающего прогрессию, пока нет Чтобы понять причину неудач, используем метафору велосипедного колеса Норма: колесо целое и накачано Покрышка (мембраны клеток и гематоэнцефалический барьер, ГЭБ) обеспечивает целостность Спицы (тау-белок) крепятся к ободу (микротрубочкам), удерживая геометрию Роль «смазки» здесь условна: в норме растворимые формы амилоид-бета (Aβ) присутствуют в мозге, но не являются необходимым компонентом для пластичности - их накопление и агрегация становятся патологическими Иммунная система (микроглия) - это давление воздуха в шине: оно поддерживает гомеостаз, но при сбое может как помогать, так и вредить Патология: прокол покрышки Внешний фактор (вирус, сосудистый эпизод) или генетический дефект (APOE4, мутации APP/PSEN) нарушают целостность покрышки (мембран и ГЭБ) Давление (иммунный тонус) падает, и под нагрузкой (старение) колесо сминается Микроглия, пытаясь компенсировать повреждение, переходит в дисфункциональный режим, развивается хроническое воспаление (воздух выходит, вес велосипеда и внешнее давление  начинают усиливать повреждение покрышки) Стадии БА (в рамках метафоры): • Ранняя: нарушение мембран и лизосом, тау деформируется (спицы гнутся), Aβ агрегирует • Средняя: тау «отваливается» от микротрубочек (спицы теряют фиксацию), цитоскелет теряет стабильность • Поздняя: тау-агрегаты распространяются прионоподобно, синапсы теряются, развивается деменция (колесо деформировано необратимо). Согласно метаболической гипотезе, узловое звено - повреждение покрышки (мембран, ГЭБ, лизосом) Aβ и тау - преимущественно следствия этого повреждения, хотя в случае наследственных форм (мутации APP/PSEN) Aβ может играть более прямую причинную роль Возможно, поэтому многие клинические испытания провалились? Антитела к Aβ (леканемаб, донанемаб) удаляют агрегаты, но не восстанавливают базовый метаболизм Агонисты TREM2 (AL002) модулируют микроглию, но при нарушенной утилизации клеточного «мусора» их эффект ограничен Ингибиторы агрегации тау (гидрометилтионин) в исследовании LUCIDITY не достигли первичной точки Все эти подходы воздействуют на отдельные звенья, а не на предполагаемое узловое повреждение Для иллюстрации идеи «узловой мишени» можно привести пример терапии при метаболическом синдроме Агонисты GLP‑1 (например, Семаглутид) воздействуют на ключевые звенья инсулинорезистентности и дают системный эффект Это не означает прямой аналогии с БА, но подчёркивает ценность поиска таких центральных точек воздействия Чего же не хватает в терапии БА? У велосипедиста есть ремкомплект для покрышки В нейронауке прямого аналога пока нет Одной из перспективных мишеней считают ось AMPK/TFEB AMPK - энергетический сенсор: при нехватке энергии он переводит клетку в режим экономии и «уборки» TFEB - регулятор биогенеза лизосом и аутофагии: при активации он усиливает способность клетки перерабатывать патологические белки (тау, Aβ) и повреждённые органеллы, а не накапливать их В экспериментальных моделях активация AMPK/TFEB восстанавливает утилизацию до наступления необратимых изменений Если вмешательство происходит слишком поздно, потенциал таких подходов снижается В этом случае на будущее рассматриваются более радикальные стратегии Например, стволовые клетки - Laromestrocel, результаты противоречивы Или эпигенетическое перепрограммирование OSK - пока на доклиническом уровне Сегодня же в арсенале терапии БА - симптоматические средства (Донепезил, Мемантин) и ограниченно болезнь‑модифицирующие антитела к Aβ Но они не устраняют предполагаемое узловое звено патогенеза #Биотехсинтег

Искусственный интеллект и псевдонаука Учёные решили проверить, насколько LLM устойчивы к псевдонауке. Оказалось, совсем не устойчивы. Им на вход давали выдержки из псевдонаучных статей, но так, чтобы не сразу было понятно, что за статья, и просили построить дальнейшую программу исследований или посчитать что-то дополнительно. В редких случаях LLM вообще отказывалась что-то делать, причём иногда немотивированно (как в случае со статьей Уэйкфилда про связь вакцин и аутизма) — видимо, срабатывали какие-то встроенные guardrails. Иногда модель предупреждала, что статья отозвана или содержит сомнительные утверждения, но выполняла указания. А в большинстве случаев — радостно, не моргнув глазом, делала то, что просят: хочешь биополя, хочешь холодный термояд или анти-ДНК из параллельной вселенной. Самая дичь, это когда на основе статьи Маккиарини LLM строила программу исследований, очень похожую на ту, которую и воплотил в жизнь сам Маккиарини, и которая привела к смерти ряда пациентов и тюремному сроку для доктора (если кто не знает, это такой хирург-нарцисс, который долго подделывал данные по пересадке искусственных трахей в Испании, Швеции и России, я когда-то переводил материал о нем). Причём сделала это LLM Mistral, которая позиционируется как автономная система для научных исследований. Рановато пока им доверять важные вопросы, а между тем за прошлый год вышло 8.5 млн статей, и бог весть сколько среди них как подложных, так и мусорных.

Правильно! Не хватает ответственного за переписку с РНФ!

Вы работаете в здании XVIII века. В мрачных подвалах, полных летучих мышей храните реактивы. Работаете с прополисом, водорослями, яичниками хомячка, миеломой крысы, лёгкими хорька, бычьей кровью и струёй бобра. Мелко перетираете корни и шишки. Ищете старые рецепты в рукописях на латыни из позапрошлого века. Пытаемся колдовать, подбирая металлические жезлы разной длины и содержания (в основном с силикагелем и С18). Ругатесь с заточённым в магическом зеркале изображающим разумное существо электронным демоном. Чего-то не хватает...

Вы работаете в здании XVIII века. В мрачных подвалах, полных летучих мышей храните реактивы. Работаете с прополисом, водорослями, яичниками хомячка, миеломой крысы, лёгкими хорька, бычьей кровью и струёй бобра. Мелко перетираете корни и шишки. Ищете старые рецепты в рукописях на латыни из позапрошлого века. Пытаемся колдовать, подбирая металлические жезлы разной длины и содержания (в основном с силикагелем и С18). Ругатесь с заточённым в магическом зеркале изображающим разумное существо электронным демоном. Чего-то не хватает...

Недавнее исследование, опубликованное в научном журнале Journal of Neuroinflammation, показало, что частичное эпигенетическое перепрограммирование клеток головного мозга способно восстанавливать работу нервной и иммунной систем при болезни Альцгеймера. Ученые выяснили, что этот метод не только улучшает когнитивные функции, но и помогает бороться с системной потерей костной массы, которая часто сопровождает это заболевание. ⠀ Болезнь Альцгеймера традиционно рассматривается как расстройство центральной нервной системы, для которого характерны накопление белковых бляшек, гибель нейронов и хроническое воспаление. Однако всё больше данных указывает на то, что патология затрагивает весь организм, включая скелетную систему. Исследователи применили частичное перепрограммирование с помощью транскрипционных факторов OSK (Oct4, Sox2 и Klf4), исключив фактор c-Myc, чтобы избежать риска потери клеточной идентичности или образования опухолей. ⠀ В ходе экспериментов на мышах с моделью болезни Альцгеймера локальная экспрессия факторов OSK в гиппокампе привела к улучшению памяти и когнитивных способностей как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания, заметному уменьшению отложений бета-амилоида и снижение уровня воспаления за счет контроля активности клеток микроглии, сохранению целостности синапсов и защита нейронов от гибели, восстановление нормального метилирования ДНК, которое зависит от фермента Tet2. ⠀ Исследователи также обнаружили неожиданную связь между состоянием мозга и периферическими тканями. Оздоровление нейронных цепей привело к изменению состава внеклеточных везикул, выделяемых из мозга, что в свою очередь помогло восстановить структуру костной ткани и остановить системную потерю костной массы. Полученные данные открывают новые перспективы для комплексного лечения нейродегенеративных заболеваний и их последствий для всего организма.

Вообще, в последние годы именно липидные наночастицы стали основным инструментом доставки нуклеиновых кислот, в том числе в вакцинах на основе мРНК. Их популярность связана с возможностью эффективной инкапсуляции РНК и относительно простым процессом масштабирования. Однако для гидрофильных малых молекул, пептидов и белков липидные наночастицы часто уступают липосомам. Основное отличие последних состоит в том, что липидные наночастицы состоят из заряженных липидов и имеют аморфную внутреннюю структуру, тогда как липосомы представляют собой везикулы с водным ядром, окружённым одним или несколькими липидными бислоями. Преимущество липосом в том, что их водное ядро подходит для инкапсуляции гидрофильных лекарств, а недостаток состоит в склонности к быстрому «взрывному» выбросу препарата и невысокой эффективности загрузки. Долгое время считалось, что для замедления выхода лекарства из липосом нужны насыщенные липиды (не содержащие двойные связи) с длинными цепями и высокой температурой плавления: они должны быть плотнее упакованы и должны образовывать более жёсткий барьер. Ненасыщенные липиды с двойными связями, напротив, рассматривались как менее удачный выбор, поскольку предполагалось, что из-за большей текучести мембраны они должны быстрее пропускать гидрофильные молекулы. Но относительно недавно исследователи из MIT под опубликовали в Nature Biomedical Engineering работу, в которой они пересмотрели привычные представления о липосомах. Они сравнили липосомы, состоящие из насыщенного липиды DSPC и ненасыщенного липида DOPC и обнаружили, что DOPC, вопреки ожиданиям, загружает в 3 раза больше тетрадотоксина и высвобождает его в 11 раз медленнее в первый час. Причина оказалась не в текучести мембраны, а в спонтанном формировании многослойных и мультивезикулярных структур, создающих множество барьеров для диффузии гидрофильной молекулы. Эксперимент с DOPG, липидом с таким же числом двойных связей, но с отрицательным зарядом, который формирует однослойные везикулы, показал, что именно способность образовывать множество слоёв, а не сама ненасыщенность, замедляет выход лекарства. В эксперименте на крысах одна инъекция DOPC-липосом с тетрадотоксином обеспечила блокаду седалищного нерва на 2–3 недели без системной токсичности. Ну, и традиционная пятиминутка банальностей... Эта работа напоминает о важности физико-химических и коллоидно-химических исследований органических молекул. Понимание того, как геометрия липидных слоёв, заряд головки и упаковка хвостов влияют на самоорганизацию молекул, позволяет создавать простые и масштабируемые системы доставки без сложных химических модификаций. Авторы использовали стандартный метод гидратации тонкой плёнки, который легко масштабируется. Они не использовали сложные химические модификации, ДНК оригами, аптамеры или конъюгаты. Они просто поменяли один липид на другой, и добились сборки структуры с оптимальными свойствами.

Абсолютный must-see ...если вы интересуетесь современной Наукой (в т.ч. её приложениями к изучению Жизни) - Михаил Кацнельсон, выдающийся физик, рассказывает как всё насамомделе устроено что мы понимаем и не понимаем, про минимумвсё 🧐 https://www.youtube.com/watch?v=4dWULjzqUI8 ⬅️ Отдельно отмечу интереснейшую "ветку" этого разговора в контексте устройства AI и эволюционной биологии - ага, такая вот связка! Дело в том, что свои исследования Кацнельсон ведёт, среди прочего, в коллаборации с сильнейшими биологами - например, с Евгением Куниным, интервью с которым я тоже настоятельно советовал ⬅️ #люди #интервью ...напоследок рискну ИМХОшным суждением: ▪️я всё-таки не соглашусь с репликой Михаила "революция в AI произойдёт, когда мы точно поймём, как оно работает", ▪️мне кажется, то будет "вторая революция", в то время как "первая" уже произошла - ведь мы (сами!) научились создавать ИИ-модели, которые рассуждают и работают настолько хорошо, что мы признаём их реальную силу (собственно, Кацнельсон и говорит "AI УЖЕ работает", имея в виду, что таковые модели действенны и полезны), ▪️но окэ, где моя скромная персона и где Михаил - он должен быть на вашем экране, так что приятного просмотра 🤓

Впервые человеку ввели бактериофаги, спроектированные ИИ. Новая веха в медицине? Компания Radical Numerics ввела пациенту с устойчивым ко всем антибиотикам штаммом кишечной палочки коктейль из бактериофагов, созданных её геномной моделью Omnii-1. Проблема бактериофагов до недавнего времени состояла в том, что под каждую инфекцию нужен свой бактериофаг, а его поиск вручную занимает очень много времени. ИИ позволил значительно ускорить этот поиск. В данном случае перед Omnii-1 поставили задачу переделать эффективный против кишечной палочки фаг T7. Ему дали данные о штамме пациента и поручили изменить гены фага, отвечающие за распознавание бактерий. Модель подобрала варианты, которые будут активны против нужного штамма. Полученный фаг показал высокую эффективность в пробирке, после чего был введён пациенту, состояние которого пока не раскрывается. В любом случае, это большой шаг вперёд. Фаговая терапия из теории становится практикой.

Эволюция мишеней В Nature вышел любопытный обзор, анализирующий тенденции в эволюции мишеней, на которые воздействуют одобренные лекарства. Авторы сравнивают периоды до и после 2000 года – не только из-за круглой даты, но и потому что в этот момент был расшифрован геном человека, что, конечно, помогло поиску мишеней и drug discovery. За все это время одобрено 1702 лекарства, действующих на 686 мишеней. С 2000 одобрено 845 лекарств (80% из них – в США), а арсенал новых мишеней вырос на 312 штук. Интересно, что аффинность малых молекул в среднем выросла. Кроме того, изменился состав мишеней: в 7 раз выросло число внутриклеточных мишеней (главным образом, за счет киназ), а вот популярные ранее GPCR уступили пальму первенства ферментам (в первую очередь тем же киназам). Конечно, наблюдается снижение доли малых молекул за счет антительных и РНК-препаратов. Авторы кратко затрагивают растущую роль Китая, а также новые модальности, о которых мы в канале постоянно говорим. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!