Заметки лабораторного кота

При этом идея, которая лежит в основе биохакинга, в принципе то здравая. Мы тратим огромное количество средств на лечение возраст-ассоциированных заболеваний, в т.ч. такие тяжёлые как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника. Создаём всё новые и новые моноклональные антитела. Однако такая терапия сопряжена с побочными эффектами и т.п.. Не разумнее ли направить эти колоссальные средства на поиск путей предотвращения патологических состояний на ранних стадиях, задолго до развития клинически значимых заболеваний? Именно здесь системный научный подход к биохакингу мог бы сыграть ключевую роль. Вместо того чтобы сосредотачиваться на отдельных добавках и их разрозненных эффектах, необходимо сместить фокус на основные белки-мишени и сигнальные пути, которые определяют развитие возрастных и воспалительных процессов. Изучение того, как биологически активные соединения влияют на эти белки на разных уровнях регуляции — от экспрессии генов до посттрансляционных модификаций, от связывания с рецепторами до ингибирования ключевых ферментов и модуляции ингибиторов, — позволит перейти к принципиально иной стратегии. Это не просто «попробуем и посмотрим», а целенаправленное конструирование профилактических подходов, основанных на знании молекулярных мишеней и механизмов их регуляции.

Позвольте же вас спросить, как же может управлять человек, если он не только лишен возможности составить какой-нибудь план хотя бы на смехотворно короткий срок, ну, лет, скажем, в тысячу, но не может ручаться даже за свой собственный завтрашний день? И, в самом деле, - тут неизвестный повернулся к Берлиозу, - вообразите, что вы, например, начнете управлять, распоряжаться и другими и собою, вообще, так сказать, входить во вкус, и вдруг у вас... кхе... кхе... саркома легкого... - тут иностранец сладко усмехнулся, как будто мысль о саркоме легкого доставила ему удовольствие, - да, саркома, - жмурясь, как кот, повторил он звучное слово, - и вот ваше управление закончилось! Ничья судьба, кроме своей собственной, вас более не интересует. Родные вам начинают лгать, вы, чуя неладное, бросаетесь к ученым врачам, затем к шарлатанам, а бывает, и к гадалкам. Как первое и второе, так и третье - совершенно бессмысленно, вы сами понимаете. И все это кончается трагически: тот, кто еще недавно полагал, что он чем-то управляет, оказывается вдруг лежащим неподвижно в деревянном ящике, и окружающие, понимая, что толку от лежащего нет более никакого, сжигают его в печи. А бывает и еще хуже: только что человек соберется съездить в Кисловодск, - тут иностранец прищурился на Берлиоза, - пустяковое, казалось бы, дело, но и этого совершить не может, потому что неизвестно почему вдруг возьмет - поскользнется и попадет под трамвай! Неужели вы скажете, что это он сам собою управил так? Не правильнее ли думать, что управился с ним кто-то совсем другой? - и здесь незнакомец рассмеялся странным смешком.

("Мастер и Маргарита").

В журнале Infectious Diseases of Poverty вышел обзор, который систематизирует имеющиеся данные о клиническом применении широконейтрализующих антител (bNAbs) для терапии ВИЧ-1. Напомню, широконейтрализующие антитела представляют собой антитела, которые в отличии от высокоспецифичных моноклональных антител нацелены на самые разные участки оболочки вируса (включая консервативные, структурно-критические участки, которые вирус не может изменить без потери жизнеспособности, которые объединяет скрытость и недоступность для обычного иммунного ответа: эти участки либо спрятаны в глубоких "карманах" (как сайт связывания CD4), либо экранированы плотным слоем гликанов, либо находятся в непосредственной близости от вирусной мембраны, что делает их "недоступной зоной" для обычных антител). Широконейтрализующие антитела способны подавлять широкий спектр штаммов вируса, а также активировать иммунитет через Fc-зависимые механизмы. Это достигается за счёт того, что их структурная архитектура — в первую очередь удлинённые и исключительно гибкие петли CDR H3, а также нестандартная геометрия паратопа — позволяет им обходить стерические барьеры, которые обычные антитела не способны преодолеть. Тем не менее эти ограничения могут быть преодолены. Например, через инженерные модификации Fc-фрагмента (LS-мутации), которые синхронизируют фармакокинетику всех компонентов коктейля. Или через агрессивное дозирование с поддержанием концентрации каждого антитела значительно выше защитного порога. Или с помощью персонализированного прескрининга исходной вирусной чувствительности, чтобы гарантировать, что все компоненты активны против конкретного штамма пациента. Но несмотря на эти многообещающие свойства, ни один протокол на основе bNAbs ещё не привел к излечению. Главным ограничением авторы считают отсутствие крупных рандомизированных исследований с длительным наблюдением и стандартизированным скринингом резистентности, а также недостаток данных из тканевых резервуаров. Тем не менее авторы подчёркивают, что комбинации широконейтрализующих антител с длительно действующими антиретровирусными препаратами (например, ленакапавиром) уже показывают эффективность, сравнимую с ежедневной АРТ, и могут стать основной стратегий излечения.

На bioRxiv размещен препринт ученых из университета Миннесоты, в котором они сообщают, что им впервые удалось создать синтетическую клетку из «неживых» химических компонентов: https://biotic.org/research/spudcell/ Они назвали эту конструкцию SpudCell, она окружена липидной мембраной, обладает геномом из 90 тысяч пар оснований, которые распределены по девяти отдельным молекулам ДНК и содержит 36 белков-ферментов. SpudCell способна питаться и размножаться, то есть реплицировать свой геном. Были также продемонстрированы явления, похожие на конкуренцию клеток с различным геномом, приводящие к естественному отбору. При этом система имеет ряд ограничений. Во-первых, SpudCell зависит от использования рибосом от бактерий E.coli, то есть все же это не совсем «синтетическая жизнь». Во-вторых, SpudCell будет работать только при добавлении целого ряда химических соединений во внешнюю среду (зависимость от внешнего «питания»). В-третьих, было продемонстрировано полное воспроизведение генома только на протяжении нескольких поколений (нескольких процессов деления клетки). Тем не менее, работа, безусловно, представляет собой значительный шаг вперед в понимании процессов жизни на молекулярном уровне.

На bioRxiv размещен препринт ученых из университета Миннесоты, в котором они сообщают, что им впервые удалось создать синтетическую клетку из «неживых» химических компонентов: https://biotic.org/research/spudcell/ Они назвали эту конструкцию SpudCell, она окружена липидной мембраной, обладает геномом из 90 тысяч пар оснований, которые распределены по девяти отдельным молекулам ДНК и содержит 36 белков-ферментов. SpudCell способна питаться и размножаться, то есть реплицировать свой геном. Были также продемонстрированы явления, похожие на конкуренцию клеток с различным геномом, приводящие к естественному отбору. При этом система имеет ряд ограничений. Во-первых, SpudCell зависит от использования рибосом от бактерий E.coli, то есть все же это не совсем «синтетическая жизнь». Во-вторых, SpudCell будет работать только при добавлении целого ряда химических соединений во внешнюю среду (зависимость от внешнего «питания»). В-третьих, было продемонстрировано полное воспроизведение генома только на протяжении нескольких поколений (нескольких процессов деления клетки). Тем не менее, работа, безусловно, представляет собой значительный шаг вперед в понимании процессов жизни на молекулярном уровне. На русском языке об этой работе можно прочитать здесь: https://iz.ru/2125710/uchenye-vpervye-sozdali-sinteticheskuiu-kletku-izi и здесь: https://naukatv.ru/news/sozdana_pervaya_v_istorii_sinteticheskaya_kletka_sposobnaya_k_razmnozheniyu Во второй из этих заметок сообщается, что данную статью уже успели отклонить в журнале Cell, поскольку это – «не настоящая биология». С этим не поспоришь, но все же журнал в русском переводе называется «Клетка».

Так что же делать с этим разрывом между скоростью вычислений ИИ и скоростью экспериментальной биологией? Алексей Жаворонков считает, что пора перестать смешивать две разные вещи: скорость открытия молекулы и скорость её одобрения. Об этом — его новая статья в Forever.AI.

Мы не можем ускорить биологию, но мы можем сделать испытания умнее.

Он честно признаёт: можно сдать поиск мишени и дизайн молекулы с лет до недель. Но одобрение — это совсем другая история, и здесь ИИ пока почти бессилен. Разработанный им препарат дошёл до II фазы за 5 лет, хотя вычисления заняли всего 3 недели. Жаворонков предлагает смотреть на реальные исторические рекорды FDA. Самый быстрый путь от открытия мишени до одобрения в истории занял около 4 лет (препарат кризотиниб). Жаворонков отмечает: в идеальных условиях (онкология, редкие болезни, сильный суррогатный маркер, ускоренный путь) разработанный ИИ препарат теоретически может получить одобрение со стороны регулирующих органов за 18–36 месяцев. Но для хронических болезней, нейродегенерации и особенно старения потребуется 5–10 лет и больше, потому что биологические конечные точки нельзя ускорить. Жаворонков также отмечает, что в итоге фармгиганты не хотят покупать новые, рискованные мишени, которые ИИ так хорошо умеет находить. Им нужны старые, проверенные цели. Поэтому использующие ИИ компании вынуждены становиться самостоятельными разработчиками, что только усложняет процесс получения одобрения. Главный вывод Жаворонкова состоит в том, что основной задачей разработчиков является не столько создание новых молекул с помощью ИИ, сколько планирование с помощью ИИ клинических испытаний (поиск оптимальных биомаркеров, стратификация пациентов, определение конечных точек). Это может сократить время доказательства эффективности, но не отменит необходимости ждать.

Не ждите чуда. Но мы уже знаем, где лежит следующий рубеж, и будем его штурмовать.

Кольцевые РНК при Альцгеймере Небольшие кольца из РНК (circRNA) – вариант регуляторных молекул, которые дирежируют нашей генетической программой. Ученые выявили 34 циркулярных РНК, связанных с болезнью Альцгеймера. Прогностические модели, основанные на этих ассоциациях, успешно выявили лиц с патологией болезни Альцгеймера, показав результаты, аналогичные моделям, обученным на данных о белке pTau217 — ведущем клиническом биомаркере болезни Альцгеймера, определяемом по анализу крови. Однако модель circRNA значительно превзошла модель pTau217 при прогнозировании. Эти 34 circRNA оказались более сильными предикторами прогрессирования заболевания до симптоматической болезни Альцгеймера, а дополнительные эксперименты показали, что их уровни, по-видимому, отклоняются от нормы примерно за 2-4 года до появления симптомов. Примечательно, что авторы получили аналогичные результаты в образцах из двух независимых когорт. Такими темпами, РНК-диагностика войдет в двери обычных поликлиник.

Кольцевые РНК при Альцгеймере Небольшие кольца из РНК (circRNA) – вариант регуляторных молекул, которые дирежируют нашей генетической программой. Ученые выявили 34 циркулярных РНК, связанных с болезнью Альцгеймера. Прогностические модели, основанные на этих ассоциациях, успешно выявили лиц с патологией болезни Альцгеймера, показав результаты, аналогичные моделям, обученным на данных о белке pTau217 — ведущем клиническом биомаркере болезни Альцгеймера, определяемом по анализу крови. Однако модель circRNA значительно превзошла модель pTau217 при прогнозировании. Эти 34 circRNA оказались более сильными предикторами прогрессирования заболевания до симптоматической болезни Альцгеймера, а дополнительные эксперименты показали, что их уровни, по-видимому, отклоняются от нормы примерно за 2-4 года до появления симптомов. Примечательно, что авторы получили аналогичные результаты в образцах из двух независимых когорт. Такими темпами, РНК-диагностика войдет в двери обычных поликлиник.

Физикализм объясняет механику. Дуализм указывает на неполноту механики как объяснения опыта. Ни одна из позиций не побеждает в научном смысле, потому что они отвечают на разные вопросы. Физикализм отвечает на вопрос, как возникает сознание, и отвечает, что оно возникает через сложность мозга. Дуализм ищет ответ на вопрос, что такое сознание по сути, и отвечает, чтр мы не знаем, но знаем, что оно не равно своей нейронной реализации. Наука живёт в режиме первого вопроса. И он — рабочий, продуктивный, дающий предсказания. Но когда наука пытается отменить второй вопрос как бессмысленный, она выходит за свои границы и становится формой метафизики (а именно — физикалистской метафизики).

Есть две большие идеи о сознании, которые любят выставлять как "дуэль взглядов", хотя на деле это больше похоже на спор между теми, кто считает, что всё уже объяснили, и теми, кто уверен, что объяснение вообще забыли положить в коробку. Физикализм говорит: сознание полностью описывается физикой мозга. Никаких дополнительных сущностей. Внутри черепа у тебя примерно 86 миллиардов нейронов и порядка 10¹⁴-10¹⁵ синапсов, и вся твоя “внутренняя жизнь” - это динамика электрических импульсов и химических сигналов. Один нейрон в среднем может выдавать от 0 до ~200 импульсов в секунду, и вся эта сеть жрёт около 20 ватт энергии, то есть примерно как тусклая лампочка. Идея физикализма проста и жестока: если у тебя есть полное описание этой системы на уровне состояний и связей, у тебя автоматически есть описание сознания. Никакой магии не добавляется, просто слишком сложная биофизика, чтобы мозг мог сам себя интуитивно понять. Дуализм, в научно аккуратной версии, пытается утверждать, что этого описания недостаточно. Что помимо нейронной активности существует ещё нечто - условно "ментальное состояние", которое не сводится к физическим параметрам. Проблема в том, что это "нечто" упорно ведёт себя как идеальный скрытный объект: его нельзя измерить, у него нет известной энергии взаимодействия, нет поля, нет частоты, нет носителя, который можно было бы встроить в уравнения. Если бы оно физически влияло на мозг, то в принципе мы ожидали бы нарушений в сохранении энергии или хотя бы каких-то дополнительных степеней свободы в моделях нейродинамики. Но пока все измерения мозга укладываются в стандартную биофизику без необходимости добавлять отдельный слой реальности. И вот тут начинается неприятный для дуализма момент: мозг работает как система с колоссальной вычислительной плотностью. Примерно 10¹⁴-10¹⁶ операций в секунду, если грубо переводить синаптическую активность в "вычисления". Всё это возникает из материи, которая не демонстрирует никаких признаков "второго субстрата". Физикализм поэтому выглядит скучно, но устойчиво: он ничего лишнего не вводит и всё равно объясняет данные. Дуализм же вводит дополнительную сущность, но не добавляет измеримого предсказания, которое можно поймать в эксперименте. По сути конфликт выглядит так: физикализм говорит "сознание - это то, что делает эта машина из нейронов", а дуализм отвечает "нет, машина просто показывает картинку, а реальность где-то ещё". И пока у второй позиции нет ни одного чёткого экспериментального признака, который можно было бы отделить от шумов нейрофизиологии, научное поле продолжает жить в режиме, где одна теория уже работает, а вторая объясняет, почему первая не совсем всё объяснила, не предлагая способа это проверить

«Умная» клеточная терапия FDA одобрила «умную» клеточную терапию компании Orca Bio – она на 74% позволяет снизить риск развития жизнеугрожающей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые проходят процедуру трансплантации костного мозга от донора. Обычно для лечения некоторых лейкемий и других подобных заболеваний у полностью совместимого донора отбирают клетки костного мозга и вводят их все сразу. Orca Bio применила инновационный подход: клетки донора делятся на три фракции: стволовые клетки и прогениторы, регуляторные Т-клетки (Треги, за которые недавно выдали Нобеля) и эффекторные Т-клетки (Tэфф). Первые две вводятся сразу, чтобы создать иммунную защиту против последующего введения Тэфф. Их вводят через два дня, и таким образом удается обеспечить их противораковую активность, при этом избежав во многих случаях РТПХ. Раньше пробовали совсем избавляться от Тэфф, но тогда и противораковая активность сильно падает. Проведенное сравнительное исследование показало, что новый подход не менее эффективен обычного, но намного реже вызывает РТПХ. Интересно, что Orca Bio – одна из немногих частных американских компаний с одобренным продуктом. Ее путь к одобрению был относительно коротким: образована в 2016 на базе разработок выдающегося ученого Ирвинга Вайсмана из Стенфорда, через 4 года стала единорогом (нечастый случай в биофарме), к настоящему моменту общий объем инвестиций более $625M. Набор инвесторов тоже необычен для биофармы: нет профессиональных биотех-VC, зато есть суверенный фонд Абу-Даби Mubadala (AUM $385B), крупная частная страховая США Kaiser Permanente, пенсионный фонд Иллинойса и какие-то неизвестные мне диптех-VC. Вообще выглядит довольно подозрительно, потому что такой набор инвесторов не способен обеспечить независимый контроль качества решений менеджмента. Но в совете директоров сидят компетентные люди (бывший CEO Новартиса, бывший CEO нашей портфельной компании Global Blood Тед Лав), чего, в данном случае, видимо, хватило (хотя оценка и количество вкачанных денег вызывают вопросы). Мы встречались с компанией в 2023, было очень интересно пообщаться, и можно было бы проинвестировать, если бы у нас был частный фонд (и если бы финмодель сошлась). Понятно, что компания в ближайший год, скорее всего, станет публичной. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Другим подходом, позволяющим расширить возможности моноклональных антител, является создание конъюгатов антител с различными полезными нагрузками, в роли которых могут использоваться металлические наночастицы, токсичные органические и неорганические соединения, пептиды, белки (например, рицин) и даже нестабильные радиоактивные изотопы. Преимущество конъюгированных антител состоит в том, что антитело и нагрузка компенсируют недостатки друг друга. Антитело обладает высокой специфичностью и бьёт строго в одну цель. Если экспрессия мишени на поверхности раковой клетки снижается или меняется (например, из-за мутаций или потери антигена), опухоль может стать «невидимой» для моноклонального антитела. Если же снизить специфичность антитела, чтобы оно действовало на все возможные формы того или иного белка, оно начинает распознавать похожие эпитопы на поверхности здоровых клеток. Напротив, цитотоксины, радиоактивные изотопы, иммуностимуляторы и пр. потенциально очень опасны для здоровых клеток, и здесь специфичность связывания критически важна. В итоге сочетание моноклонального антитела и токсичного вещества компенсирует недостатки друг друга. Моноклональное антитело связывается со специфической мишенью на поверхности раковой клетки, а токсин убивает все соседние с ней клетки, в том числе «невидимые» для моноклонального антитела. В отличие от нанотел, которые благодаря своему малому размеру (3–4 нм) способны проникать вглубь тканей, через гематоэнцефалический барьер и даже внутрь клеток, конъюгаты имеют размер в десятки нанометров и не проходят дальше сосудистого русла. Их действие ограничено поверхностью опухоли — они не достигают глубоких зон и проникают внутрь клеток только при интернализации через поверхностный рецептор, работая в основном с внеклеточными мишенями, такими как PD-L1 или CD73. Другими словами, нанотела и конъюгаты – это две совершенно разные стратегии: одна использует минимальный размер и максимальную глубину проникновения, другая использует взаимодополняющие преимущества антител и привязанных к ним соединений. Ограничением конъюгатов является низкое соотношение лекарство-антитело (DAR), обычно не превышающее 10, что ограничивает доставляемую дозу токсина. Для обхода этого ограничения китайские исследователи предложили использовать биодеградируемые полимеры в качестве каркаса для сборки мультиспецифичных конъюгатов нового поколения. Полимерные платформы позволяют не только достичь рекордного соотношения 72 молекул токсина на молекулу антитела, но и собирать би- и триспецифические конструкции с точным контролем числа антител на каркасе. В качестве примера, ими была синтезирована полимерная платформа для T-клеточного энгейджмента – триспецифическая конструкция PDL1/CD3ε/4-1BB с 11 антителами на каркас. Такая конструкция повысила уничтожение раковых клеток с 45% до 80% in vitro. Другая полимерная конструкция была дополнена pH-чувствительными линкерами, которые высвобождают агонист TLR7/8 только в кислой среде опухоли, уменьшая системную токсичность по сравнению со свободным агонистом. Авторы также разработали конъюгат на основе полиглутаминовой кислоты и антитела PD-L1 с 72 молекулами токсина на одну молекулу антитела. Работа, конечно, интересная, однако для перехода в клиническую практику потребуется решить проблемы контроля полидисперсности полимеров и стандартизации производства (всего-то). Ну, и проникающая способность таких конъюгатов вызывает серьёзные вопросы. Но сам подход тем не менее очевидно заслуживает внимания.

Одним из ограничений применения моноклональных антител является их неспособность проникать в глубокие ткани из-за их крупного размера. Для обхода этого ограничения могут использоваться нанотела — миниатюрные фрагменты антител, происходящие из вариабельных доменов тяжелоцепочных антител, которые обладают высокой стабильностью, растворимостью и способностью проникать в ткани. Однако даже нанотела не могут взаимодействовать с внеклеточными мишенями, поскольку не способны самостоятельно преодолевать клеточную мембрану. Внутриклеточные мишени доступны для нанотел только при использовании интрабоди — генетически кодируемых конструкций, которые требуют доставки генетического материала и, по сути, представляют собой генную терапию. Но такой подход не позволяет напрямую использовать нанотела и в частности не позволяет использовать химические модификации нанотел. Но группа исследователей из Германии, Бельгии и США предложила интересное решение, как доставить нанотело внутрь клетки химически, без использования вирусов или генетических конструкций. В качестве мишени они выбрали мутантный белок CFTR с мутацией F508 (это наиболее частая причина муковисцидоза), который неправильно сворачивается и не достигает поверхности клетки. Ранее было известно, что нанотело NB1 связывает NBD1 (нуклеотид-связывающий домен) CFTR и стабилизирует его in vitro, но его терапевтическое применение упиралось в невозможность доставить его внутрь клетки. Авторы сконструировали нанотело с N-концевым глицином для сортазного мечения и C-концевым цистеином для конъюгации с клеточнопроницаемым пептидом — дека-аргинином (R10) через восстанавливаемую дисульфидную связь. Используя собственную технологию CPP-добавок, они добились эффективной доставки нанотела внутрь клеток. Внутри клетки дисульфидная связь разрушается под действием восстановительной среды цитозоля, освобождая нанотело для связывания с мишенью. Авторы показали, что доставленное нанотело связывается с CFTR и увеличивает количество правильной формы CFTR — то есть исправляет дефект сворачивания. Наиболее интересный результат был получен в первичных культурах эпителия пациентов с муковисцидозом: нанотело усиливало действие уже одобренной тройной терапии ETI (элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор), повышая восстановление функции CFTR пояти до уровня здоровых доноров Таким образом, впервые было показано, что нанотела могут быть не просто использованы для внутриклеточных мишеней, но они могут быть использованы для восстановления функции мутантного белка. Этот подход является альтернативой генной терапии, поскольку не требует генетической модификации клеток и допускает любые химические модификации нанотела. Работа открывает путь к созданию нового класса терапевтических препаратов — клеточнопроницаемых нанотел, которые могут воздействовать на внутриклеточные мишени при болезнях, связанных с неправильным сворачиванием белков.

Иными словами, жизнь платит за сложность сложностью, но окупает это новыми возможностями.

Хорошо известно - Жизнь штука сложная... главный вопрос в другом: нафига вообще так сложно жить? А теперь серьёзно - т.е. с точки зрения Науки. Исследование, опубликованное в Nature Microbiology, связывает биохимическую сложность (разнообразие реакций и веществ) со сложностью организации и многоклеточностью: 🔹 представим одиночную бактериальную клетку; если она производит очень "дорогую" (очень сложную в синтезе) молекулу (например, уникальный антибиотик) - то тратит на это относительно большие ресурсы; но и "польза" от такой молекулы часто достаётся не только самому производителю - а всем вокруг! 🔹 в одиночной жизни это рискованная стратегия - станешь "альтруистом", а рядом заживут "халявщики", которые только пользуются результатом; 🔹 другое дело микробы, которые живут как организованное сообщество - нитями, колониями, мицелием, плодовым телом, и прочими структурами с разделением функций; там клетки часто родственны друг другу, и работают по сути как части одного "тела"; в такой системе "дорогая" химия помогает всей колонии - значит, и эволюционный отбор на вотэтовсё действует комплексно и скорее "поддерживающе"; ...в общем, сложная микробная организация помогла открыть эволюционные пути сложной биохимии; чем больше клетки координируют поведение, делят задачи, строят пространственные структуры - тем легче им поддерживать большой арсенал химических веществ для защиты, нападения, общения, усвоения сложной пищи, и пр. Есть тут практический вывод и для прикладного БиоМеда: новые антибиотики и прочие необычные молекулы природного происхождения стоит искать прежде всего у организмов, которые живут сложно (и коллективно), умеют делить функции между клетками, в контексте разнообразной "внешней" органики. Именно такие микробы чаще оказываются не одиночными "химиками-любителями" - а "индастри-фабриками", производящими очень разнообразные (порою уникальные) молекулы. Первоисточник - тут ⬅️

Не можешь победить - возглавь. Не типичный девиз для фармы, но так и получилось. Для лечения рака поджелудочной искали ингибиторы KRAS. KRAS - это активатор роста клетки (по внешним командам) и его мутации часто сопутствуют раку: бесконечный рост и деление. Искали и нашли PCAI (ингибиторы полиизопренилированных цистеиниламидов). А они вместо этого сверхактивировали два других механизма роста - MAPK и PI3K/AKT (факторы роста без внешних команд). Этого стало слишком и опухоль "сгорела на работе": гиперпроизводство закислило среду, сработали механизмы уничтожения митохондрий (BAX), и в итоге опухолевые клетки самоуничтожились.

Генетика ответа на оземпик и аналоги. В Nature опубликовали результаты GWAS на эффективность терапии агонистами GLP1-рецептора (=оземипик) и на развитие побочных реакций на эту терапию. Например, если у вас есть определенная замена в белке GLP1, то в среднем при ответе на оземпик вы потеряете на 0.7 кг больше, чем пациенты без этой замены. А одна точка в геноме (rs11760106) повышает ваш шанс на развитие рвоты при приеме оземпика в 1.5 раза. Интересно, как был построен сбор данных. Статью опубликовала компания 23andMe, не академический научный институт. Они провели анкетирование своих бывших клиентов и выяснили ответы на терапию оземпиком (и аналогами) у 23К человек. Поскольку генотипы всех этих людей уже хранились в 23andMe, для анализа требовались только анкетные данные. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10330-z

Почему, когда я работаю в лаборатории, каждый входящий шутит про Пабло Эскобара...