Блог клинического фармаколога 💊

Задачка: ❓Как вы стратифицируете по СКАТ'у пациента? За последние 90 суток - 4-ая госпитализация, в двух из которых была ИМВП. Текущий диагноз при поступлении:

Сепсис. Септический шок. СПОН (сердечно-сосудистая, дыхательная, почечная) Инфекция мочевыводящих путей Правосторонняя полисегментарная пневмония.

📌МБИ (моча): декабрь - "дикий" штамм Kl. pneumoniae, ESBL Providencia stuartii, продуцирующая МБЛ P.aeruginosa. Всё в клинически значимых титрах. 📌Январь - МБЛ P.aeruginosa, клинически значимый титр. Март - в работе. ❓Как поступим, что назначим эмпирически? ✅А что назначили пациенту и что обнаружилось в МБИ - узнаете завтра.

Трагедия в четыре действия: 1️⃣Забрали аспират, посеяли. Параллельно решили исследовать гены карбапенемаз. Нашли NDM. Мнения разошлись. Я считал, что это может быть как A.baumannii, так и K.pneumoniae (для синегнойки рановато было). 2️⃣Выявили виновника - A. baumannii. Но почему-то не поверили своим глазам и решили ещё и подтвердить продукцию. 3️⃣Подтвердили продукцию NDM ацинетобактером. 4️⃣Наступило принятие. А через день зачем-то решили посмотреть ещё и гены карбапенемаз с помощью ПЦР. NDM никуда не пропал ✅Какой вывод? Предлагаю перестать видеть только Enterobacterales при обнаружении NDM и отложить назначение комбинации: цефтазидим+авибактам с азтреонамом до верификации возбудителя.

📍Я уже писал про то, что Acinetobacter baumannii может продуцировать NDM. Но не привёл примеров, каюсь. В связи с очередным обсуждением 💬 "Нужен ли азтреонам/сочетание цефтазидим+авибактама и азтреонама, если Acinetobacter baumannii продуцирует NDM". ❗️Отвечаю: нет, не нужен. Азтреонам не имеет ❗️природной активности относительно Acinetobacter, поэтому как не крути и как не вводи результата не будет. Цефтазидим+авибактам - в теории мог бы применяться. Мы тут даже немного порассуждали помечтали о таком. Если будет продуцировать только те бета-лактамазы, которые ингибируются авибактамом. Но пока что это не характерно для нашего A. baumannii. Но микро мир не стоит на месте, возможно, что мы к этому вернёмся лет через 5-10. ❓Так что там по A. baumannii и NDM? Поехали: Номер раз: 13 CRAB (carbapenem resistance A. baumannii) isolates were collected from 12 patients, of which 11 isolates showed resistance to all antibiotics tested except colistin. blaOXA-23 and blaNDM-1 were detected in 11 and 2 isolates, respectively. Номер два: исследовали - как протекает в т.ч. клинически NDMAB и non-NDMAB в Израиле. Номер три. Нашли в Эквадоре. Есть и ещё примеры на pubmed’e. 📌Ниже прикреплю фото, где с помощью ИХА подтверждена продукцию NDM A.baumannii (❗️напоминаю, что ИХА делается только из чистой культуры!❗️).

Как говорится, с кем поведёшься.. 😄 Начало рабочей недели вышло довольно интенсивным, так что я совсем забыл о том, что в понедельник, третьего марта - ровно полгода, как я работаю в Коммунарке. БОльшую часть времени я работаю с реаниматологами, вот и появился интерес к приобретению новых навыков. 😅😂 Работать с профессионалами своего дела - одно удовольствие, спасибо вам всем, коллеги!🫶🔥

Интересный кейс: Пациентка Х, основной диагноз - острый панкреатит, алкогольной этиологии. Находится в отделении реанимации 15-ые сутки. Не буду описывать весь калейдоскоп событий, сразу перейду к тому, что меня и моих коллег удивило: ⭕️Нозокомиальные пневмонии - не редкость, особенно у тяжёлых пациентов, требующих интенсивной терапии. Наш кейс - не исключение. В аспирате были идентифицированы постояльцы реанимационных отделений: ❌Acinetobacter baumannii и ❌Pseudomonas aeruginosa. В связи с отрицательной динамикой, к проводимой терапии Полимиксином В и Тигециклином было решено добавить Сульбактам а также Полимиксин Е (Колистиметат натрия) в виде ингаляций. Вполне ожидаемый результат МБИ, но всё поменялось, когда мы увидели фенотипическую чувствительность: И помимо предсказуемой чувствительности к полимиксинам и нечасто, но встречаемой чувствительности к сульфаметоксазол+триметоприму,неожиданно увидели, что A. baumannii чувствителен к ❗️цефтазидим+авибактаму❗️. При этом к цефтазидиму и меропенему - резистентен. Первое, что я сделал - открыл EUCAST, т.к. в антибиотикограмме были указаны MIC (8/4). В EUCAST MIC у цефалоспоринов для определения чув-ти у A. baumannii отсутствуют (Цефидерокол советуют ориентироваться по Enterobacterales). После этого я позвонил в лабораторию, чтобы обсудить ситуацию с микробиологами. Резюмируя, у нас было несколько теорий: 1️⃣Наш Acinetobacter продуцирует карбапенемазы класса A: GES и/или KPC возможно, вместе с OXA-48 (класс D), что не является характерным для нашего региона. 📍Но имеет место быть в мире. 📍И ещё. 2️⃣Возможно, мы наблюдаем мутацию какой-то карбапенемазы класса D, которая подвергается ингибированию авибактамом. 3️⃣Аппаратная ошибка, т.к. все же критериев в EUCAST нет. Обсудив с коллегами решили сделать следующее: А)Сравнить зоны задержки роста у цефтазидима и цефтазидим+авибактам; Б)Исследовать продукцию карбапенемаз с помощью ПЦР. Увы, биоматериал был утилизирован и провести данные исследования нам не удалось. ✅Итоговое решение: с учётом вынужденной отмены тигециклина (в связи с нарастанием показателей АЛТ, АСТ и билирубина) - довериться данным МБИ и назначить цефтазидим+авибактам в стандартной дозе. 📍Телепортируемся на 24ч: состояние с отрицательной динамикой. Вновь обсуждение ситуации с участием микробиологов. В этот раз настрой крайне скептический, решаем провести забор БАЛ для определения продукции карбапенемаз методом ПЦР. 📍Телепортируемся ещё на 24ч и видим продукцию карбапенемаз класса D OXA-40 -51, с учётом прогрессирования полиорганной недостаточности, терапию сочли неэффективной => принято решение об отмене терапии препаратом цефтазидим+авибактам. Какой итог? С большой долей вероятности, это была аппаратная ошибка и наш злостный A. baumannii изначально был устойчив к данному препарату. Продолжаем наблюдение!

Гадаем по карбапенемазам, продолжение. 🔮У вас K. pneumoniae в V доме, Candida auris в козероге, луна в P. aeruginosa и асцендент в OXA-23. Итак, мы разобрали, почему и когда попытка угадать возбудителя по карбапенемазам - не лучшая затея. Теперь давайте обсудим, а у каких м/о стоит определять карбапенемазы? ⭕️Если речь идёт о Enterobacterales - да, стоит. Основной механизм резистентности - это продукция бета-лактамаз. Благодаря полученной информации мы можем подобрать таргетную АМТ. ⭕️Аcinetobacter baumannii - с академической целью. Обусловлено это тем, что на данный момент нет зарегистрированных (в РФ) ингибиторов бета-лактамаз, которые наиболее часто продуцирует Аcinetobacter baumannii (но в мире есть - это дурлобактам, энметазобактам и таниборбактам) ⭕️P. aeruginosa - да, мы можем узнать, продуцируются ли металло-бета-лактамазы, но насколько это полезно в клинической практике? 📌1)Основной механизм резистентности P. aeruginosa - это активация системы эффлюкса и изменение поринов. 1.1) Эффлюкс - это механизм, способствующий активному выведению из клетки АМП. 1.2) Порины - каналы, через которые гидрофильные АМП попадают через внешнюю мембрану. 📌2)Помимо продукции MBL, P. aeruginosa способна продуцировать бета-лактмазу класса А - GES, которую, насколько мне известно, привычными методами не идентифицировать. GES - карбапенемаза класса А (по Ambler). Чаще всего продуцируется P. aeruginosa, но может и другими грамотрицательными бактериями: 📍Интересный кейс из Праги, подтверждающий, что продуцировать GES может не только P.aeruginosa. И снова про Азтреонам. 🧐 Да, он не гидролизуется бета-лактамазами класса В (MBL), но вполне успешно гидролизуется классом A, да и выводится эффлюксными насосами. Таким образом, решение вопроса о добавлении к АМТ Азтреонама (когда мы определили, что возбудитель P. aeruginosa) не должно полагаться на результат обнаружения продуцируемых карбапенемаз. ❓Можем ли мы заподозрить продукцию GES? Да, когда увидим антибиотикограмму, где есть чувствительность к цефтазидим+авибактаму, но присутствует резистентность к карбапенемам. ❓А если есть чувствительность к цефтазидим+авибактаму, R к меро/дорипенемам, но I к имипенему? А здесь, вероятнее всего, дело в эффлюксе. Имипенем, ЦС III поколения ему менее подвержены, а Цефтолозан - и вовсе устойчив. ❓А если R и к карбапенемам и к Цефтазидим+авибактаму - следует ли назначать комбинацию Цефтазидим+Авибактам с Азтреонамом? Нет, т.к. мы можем лишь предполагать, что привело к таким результатам. Это может быть как и нарушение функции поринов, так и изменение типов экспрессируемых поринов, как в сочетании, так и без активации системы эффлюкса, приправленное сверху продукцией карбапенемаз, где уже данная комбинация не справится. 🫠 ❓А что Цефтолозан+Тазобактам? Благодаря очень прочному связыванию с ПСБ не подвержен активному эффлюксу и не чувствителен к утере бактериями пориновых каналов, но загвоздка в Тазобактаме: когда-то и его вела дорога приключений, но затем ему попали стрела мутации AmpC и карбапенемазы в колено. ✅Подытожим: определение карбапенемаз - крайне удобный и полезный инструмент для коррекции проводимой АМТ. Но к сожалению, с учётом сниженного (относительно мирового) пула АМП в РФ, ценность некоторых исследований исключительно академическая.

NDM и Азтреонам. (Не)разлучная парочка. Идея для поста появилась после нескольких предложений назначить Азтреонам при обнаружении карбапенемазы NDM ещё до определения самого возбудителя "Всегда же при обнаружении NDM добавляем Азтреонам". Давайте разберёмся, когда действительно стоит добавить, а когда лучше дождаться результата МБИ. 🤔 Предполагаю, что возникла небольшая путаница между ингибированием бета-лактамаз и устойчивостью к бета-лактамазам. ❗️Ингибирование - это связывание (обратимое либо необратимое) фермента и ингибитора, в результате чего блокируется ферментативная активность. Пример: авибактам - ингибирует бета-лактамазы класса A, C, D (только OXA-48). ❗️Устойчивость же обусловлена невозможностью гидролиза определёнными ферментами определённый АМП. Например: 📍Цефалоспорины III и IV поколений устойчивы к карбапенемазам класса D (OXA), но разрушаются ESBL и MBL. 📍ESBL способны гидролизовать цефалоспорины III и IV поколений, а карбапенемы к ним устойчивы. 📍MBL способны разрушать все бета-лактамные антибиотики, за исключением Азтреонама (с трибун постоянно говорят, что ещё и Биапенем, верить или нет - пока неясно). 📍Азтреонам же устойчив к карбапенемазам класса D (OXA, включая OXA-48), но разрушается ESBL. Отсюда, кстати, вытекает ответ, почему назначение одного лишь Азтреонама - плохая идея: вероятность того, что бактерия умеет продуцировать MBL, но разучилась ESBL - крайне мала. Исключение - когда есть чувствительность у P. aeruginosa. NDM, действительно, чаще всего продуцируется Enterobacterales, но может продуцироваться и другими грамотрицательными м/о, включая P. aeruginosa и A. baumannii, которая имеет природную (ожидаемую) устойчивость к Азтреонаму, что делает его против неё абсолютно бесполезным - по аналогии отношений цефалоспоринов и энтерококков. На этом можно было бы и завершить данный пост, но предлагаю чуть углубиться. 📌Давайте смоделируем ситуацию: Подконтрольный Пациент, пребывающий в стенах реанимации пятые сутки решает заболеть пневмонией. Понимаем, что скорее всего, это будет K. pneumoniae и/или A. baumannii. Берём БАЛ для микробиологического исследования, но понимая, что предварительный результат мы будем ожидать минимум сутки, параллельно отправляем на поиски генетических маркёров карбапенемаз. И вот, получив заветный результат, мы начинаем новый сезон битвы экстрасенсов думать над коррекцией АБТ. ❗️Здесь важно обратить внимание на то, какие карбапенемазы мы обнаружили, т.к. это может нас сориентировать в том, кто виновник торжества инфекционного процесса (но не гарантирует на 100% нашу правоту!) 1)KPC ± OXA-48 + NDM -, скорее всего - это кто-то из наших друзей Enterobacterales, с большой долей вероятности - K. pneumoniae. Лечим цефтазидим+авибактам (далее СZA) + азтреонам. Для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств вводим в одно и тоже время. 2)NDM + OXA23/OXA-51 - Acinetobacter. А вот одна или в тандеме с кем-то из энтеробактерий? Рассудит результат МБИ. А вот давать CZA с азтреонамом (с возможной последующей отменой) до или после результата МБИ - вопрос фармакоэкономики вашей МО. 3)NDM + VIM/NDM + IMP. А вот здесь, вероятнее всего, P. aeruginosa. Чаще встречается у пациентов спустя 2-3 недели пребывания в стационаре. Почему так? Хороший вопрос, у микроорганизмов свои правила в микро мире - никто толком и не знает. 4)NDM+KPC+OXA23/OXA-51 - с большой долей вероятности - тандем Acinetobacter и энтеробактерий. 5)Нашлась только NDM. Кто ты, воин? Здесь может быть кто угодно (P. aeruginosa - вряд ли, но в теории - может). Тут лучше ориентироваться на длительность госпитализации и отталкиваться от статистических данных вашего отделения. Или дождаться предварительного результата МБИ, чтобы скорректировать терапию. ✅Подытожив: добавлять Азтреонам к терапии, однозначно, стоит, если мы знаем/подозреваем, что инфекция вызвана энтеробактериями. Привычный нам портрет бактерий меняется. На данный момент случаи выявления продукции NDM Acinetobacter перестали быть редкостью, поэтому настоятельно не рекомендую сбрасывать её со счетов при интерпретации результатов.

И такое бывает) P.S. пациент свыше 2-х недель в ОРИТ 😅 А ведь еще лет 15-20 назад Acinetobacter baumannii считался возбудителем оппортунистических инфекций)

Это мы вчера отделением ездили актуализировать знания по антимикробной терапии инфекций почек и МВП. 🤓

Весь день помирашки устраивает 😩

Фармакокинетические межлекарственные взаимодействия ПОАК обсудили, пора обсудить фармакодинамические: 📌Клопидогрел - ингибирует связывание АДФ с P2Y12 рецептором тромбоцитов, тем самым нарушая агрегация тромбоцитов → ↑риск кровотечений. ❓Что делать? Не забыть назначить ИПП, например лансо-, панто или рабепразол, ведь они в меньшей степени ингибируют CYP2C19 (благодаря которому пролекарство клопидогрел превращается в активный метаболит). При приёме 80мг омепразола снижается экспозиция активного метаболизма клопидогрела на 45% у нагрузочной дозы и 40% у поддерживающей. На 39% снижается ингибирование агрегации у нагрузочной дозы и на 21% у поддерживающей. 📌НПВС – ингибируют ЦОГ 1 в тромбоцитах и опять → нарушение агрегации тромбоцитов ↑риск кровотечений. 📌Цефоперазон (как без, так и с сульбактамом) – ингибирует эпоксидредуктазу благодаря наличию в структуре N-метилтиотетразоловой цепи → ↓синтез витамин К-зависимых факторов свертывания → ↑риск развития кровотечений. ❓Что делать? Заменить на другую группу препаратов/использовать иные защищенные цефалоспорины (цефотаксим+сульбактам/цефепим+сульбактам), в зависимости от локуса и предполагаемого/подтверждённого возбудителя. 📌Глицилциклины (Тигециклин, иные не зарегистрированы в РФ) – снижает уровень фибриногена → гипокоагуляция →↑риск развития кровотечений. 📌Оксазолидиноны (Линезолид): 1)Миелосупрессия при применении > 14 суток → тромбоцитопения; 2)Ингибирование МАО →↑Серотонин ↓агрегация тромбоцитов →↑риск развития кровотечений. ❓Что делать? Или сменить группу АБП или использовать Тедизолид, т.к. при его приёме статистически значимо более низкая частота тромбоцитопении. 📌Не уходя далеко от серотонина – антидепрессанты из группы СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина – венлафаксин и дулоксетин: ↑серотонин (а в тромбоцитах его количество снижается) →↓агрегация тромбоцитов. Риск кровотечений возрастает в 2 раза. ❓Что делать? Рассмотреть возможность замены на препараты, селективно ингибирующие обратный захват норэпинефрина. Например, ребоксетин. 📌Вальпроевая кислота: 1)миелосупрессия → тромбоцитопения 2)Снижает уровень фибриногена → гипокоагуляция. Ах, чуть не забыл! Ромашка аптечная содержит кумарины, что ↑антикоагулянтный эффект. А больше его в масляном экстракте. Вот несколько ресурсов, где можно посмотреть межлекарственные взаимодействия: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC ОХЛП выкладываются именно там https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx - можно использовать, но со временем все инструкции будут заменены на листы-вкладыши. https://www.drugs.com/drug_interactions.html - без регистрации доступно добавление только 4-х препаратов. После добавления необходимых препаратов нужно нажать вкладку «Professional». https://www.pharmaceuticalpress.com/products/stockleys-drug-interactions/ (Платный ресурс).

📌Отдельно хочу отметить фенобарбитал (содержится в Корвалоле, Валосердин и пр) - несмотря на низкое содержание в препарате - период его полувыведения прямопропорционален длительности приёма. При однократном приёме - от 2 до 4 суток, а при длительном приёме - около месяца. ❗️Терминальный период полувыведения при длительном приёме может достигать 4-х месяцев.❗️

Межлекарственные взаимодействия: фокус на метаболизм ПОАК. 📌Дабигатран, Ривароксабан и Апиксабан. Как мы знаем, эти препараты метаболизируются преимущественно с участием фермента CYP3A4. Следственно, на их метаболизм будут влиять ингибиторы и индукторы CYP3A4. 📍Индукторы данного изофермента будут ускорять метаболизм препаратов, тем самым снижая их концентрацию в плазме. 📍А ингибиторы – наоборот, её повышать. Препараты являются субстратом Р–гликопротеина (далее – P-gp), т.е. переносятся в клетки благодаря ему. Ситуация будет аналогичной: 📍Индукторы P-gp будут ускорять транспорт препарата из кровь в клетки, снижая концентрацию и эффект препарата в крови, а ингибиторы – повышать и соответственно, повышать риск развития кровотечений. ⭕️Пример №1: Антибактериальные препараты: макролиды (кларитро и эритромицин – сильные ингибиторы CYP3A4/P-gp, чуть менее выраженный эффект у джозамицина, а азитромицин – является слабым ингибитором CYP3A4/P-gp). Одновременный приём кларитро/эритромицина повышает концентрацию дабигатрана на 20%, апиксабана на 30%, ривароксабана - на 54%. ❓Что делать? При необходимости использования исключительно макролидов и ПОАК – отдавать предпочтение азитромицину. ⭕️Пример №2: Блокаторы кальциевых каналов (Верапамил, Дилтиазем), антиаритмический препарат III класса – Амиодарон – являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и сильными ингибиторами P-gp =>концентрация Дабигатрана увеличивается в плазме в х2,1, Ривароксабана х1,4, Апиксабана х1,3 ❓Что делать? По возможности, отдавать предпочтение Риваро/Апиксабану. ⭕️Пример №3: Статины (Ловастатин, Симвастатин и Аторвастатин) являются умеренными ингибиторами CYP3A4/P-gp. ❓Что делать? Т.к. что статины, что ПОАК, преимущественно, назначаются пожизненно – лучше выбрать другой статин. Флувастатин (CYP2C19 – NB! ИПП являются ингибиторами CYP2C19), а Розува и Правастатин не метаболизируются с участием цитохрома P-450. ❓А что с едой? 1)Биодоступность Ривароксабана зависит от приёма пищи. Натощак биодоступность 20мг Ривароксабана – снижается почти на 1/3 - до 66%. Во время еды – биодоступность >95% 2)Сок грейпфрута – сильный ингибитор CYP3A4, имбирь и чеснок – умеренные. 📌В приложении к посту – перечень ингибиторов и индукторов CYP3A4/P-gp (степень воздействия отображена от + до +++), а также перечень субстратов P-gp. 📌Подробный алгоритм действий при различных уровнях межлекарственных взаимодействий выложу позже, но если коротко: Если есть сильный индуктор/ингибитор – лучше заменить один из препаратов/снизить дозу, особенно у пациентов с ↓КК. Умеренный индуктор/ингибитор – необходимо усилить контроль за эффективностью и безопасностью схемы. Слабый индуктор/ингибитор – принять к сведению (ведь может быть несколько слабых ингибиторов, что может потребовать действовать).