Chief Hammody / شروحات مواد الصيدلة

For this cell membrane, the two outer layers, one facing the interior and the other facing the exterior of the cell, consist of the polar ends of the bifunctional lipids. للغشاء الخلوي، الطبقتين الخارجيات وحده تواجه الداخل ووحده تواجه الخارج مال الخلية، يتكون من نهايات قطبية للدهون ثنائية الوظيفة These surfaces are exposed to an aqueous polar environment. The polar ends of the charged phospholipids and other bifunctional lipids are solvated by the water molecules. هاي الاسطح تتعرض للبيئة المائية . النهايات القطبية مال الدهون المفسفرة المشحونة والدهون ثنائية الوظيفة الاخرى تتذوب بواسطة جزيئات الماء‼️ There are also considerable amounts of charged proteins and mucopolysaccharides present on the surface. اكو همين كميات واضحة من البروتينات المشحونة والسكريات المتعددة المخاطية على السطح In contrast, the interior of the membrane is populated by the hydrophobic aliphatic chains from the fatty acid esters. على العكس فالداخل مال الغشاء. متروس سلاسل الفاتك نافرة للماء من استرات الاحماض الدهنية A partial explanation can be presented as to why the n-octanol/water partitioning system seems to mimic the lipid membranes/water systems found in the body. توضيح جزئي ان ليش نظام الاوكتانول -الماء يكون مشابه للانظمة مال الاغشية الدهنية / الماء بالجسم؟ Water-saturated octanol contains 2.3 M water because the small water molecules easily cluster around octanol's hydroxy moiety. الفكرة ان الاوكتانول المشبع بالناء يحتوي على 2.3M من الماء لان جزيئات الماء صغيرة وبسهولة تتجمع حول مجموعة الهيدروكسيل مال الاوكتانول The water in the n-octanol phase apparently approximates the polar properties of the lipid bilayer, whereas the lack of octanol in the water phase mimics the physiological aqueous compartments, which are relatively free of nonpolar components. الماء بطور الn-octanol يقترب من الخصائص القطبية مال الطبقة المزدوجة مال الدهون يعني يقاربهن بخصائصهن اكو ماي راح يدخل وي الاوكتانول بينما بالعكس ماكو اوكتانول بالطور المائي فهذا الشي راح يحاكي المكونات المائية الفسلجية الي تكون خالية من المكونات الغير قطبية In contrast, partitioning systems such as hexane/water and chloroform/water contain so little water in the organic phase that they are poor models for the lipid bilayer/water system found in the body. على العكس فانظمة التقسيم الاخرى مثل الهكسان/الماء و الكلوفورم/الماء هذني يحتون شوي ماي بالطور العضوي فلذلك يعتبرن poor model للنظام مال الجسم  At the same time, remember that the n-octanol/water system is only an approximation of the actual environment found in the interface between the cellular membranes and the extracellular/intracellular fluids. بنفس الوقت تذكر ان نظام الماء/اوكتانول هو فقط تقريب للبيئة الواقعية الموجودة بين الاغشية الخلوية والسوائل الداخل وخارج خلوية يعني مو بالضبط نفسه طبعًا

Because much of the time the drug's movement across membranes is a partitioning process, the partition coefficient has become the most common physicochemical property. لان باغلب الوقت حركة الدرگ عبر الاغشية هي عملية تقسيم فمعامل التقسيم صار اكثر خاصية فيزيوكيميائية شائعة The question that now must be asked is what immiscible nonpolar solvent system best mimics the water/lipid membrane barriers found in the body? It is now realized that the n- octanol/water system is an excellent estimator of drug partitioning in biological systems. السؤال الي لازم ينسال هسه هو :- يا مذيب غير قطبي مايمتزج وي الماء يشابع الحواجز الغشائية الدهنية المائية الي باجسامنا؟ الجواب هو نظام الn-octanal/water‼️‼️ يعتبر محاكي رائع لتوزيع الدرگ بالانظمة الحيوية To appreciate why this is so, one must understand the chemical nature of the lipid membranes. هم شون عرفوا هذا الاوكتانول حيفيد بالدراسة لان درسوا عالطبيعة الكيميائية مال الاغشية الدهنية باجسامنا ورادوا شي يشابهه These membranes are not exclusively anhydrous fatty or oily structures. هاي الاغشية مو كلش تراكيب دهنية او زيتية وناشفة مابيها ماء‼️‼️ As a first approximation, they can be considered bilayers composed of lipids consisting of a polar cap and large hydrophobic tail. كفكرة اولية تكدر تعتبرهن طبقات مزدوجة من الدهون تحتوي على قبعة او راس قطبي و ذيل طويل نافر للماء‼️ Phosphoglycerides are major components of lipid bilayers, Other groups of bifunctional lipids include the sphingomyelins, galactocerebrosides, and plasmalogens. الدهون المفسفرة هي المكونات الاساسية لطبقة الدهون المزدوجة‼️‼️ واكو مجاميع اخرى من الدهون بضمنها هذني المكتوبات فوق👆 The hydrophobic portion is composed largely of unsaturated fatty acids, mostly with cis double bonds. In addition, there are considerable amounts of cholesterol esters, protein, and charged mucopolysaccharides in the lipid membranes. الجزء النافر للماء يتكون بشكل جبير من احماض دهنية غير مشبعة اغلبهن بيهن اواصر مزدوجة من نوع cis بالاضافة لذلك اكو كميات واضحة من استرات الكولسترول والبروتين و السكريات المتعددة المخاطية المشحونة بالاغشية الدهنية The final result is that these membranes are highly organized structures composed of channels for transport of important molecules such as metabolites, chemical regulators (hormones), amino acids, glucose, and fatty acids into the cell and removal of waste products and biochemically produced products out of the cell. النتيجة النهائية ان هاي الاغشية هي عبارة عن تراكيب عالية التنظيم بيها قنوات لنقل الجزيئات المهمة مثل المواد المتايضة و المنظمات الكيميائية (هرمونات) والاحماض الامينية و الكلوكوز و الاحماض الدهنية الى الخلية وازالة الفضلات و النواتج مال العمليات الحيوية الكيميائية برة الخلية ✅✅ The cellular membranes are dynamic, with the channels forming and disappearing depending on the cell's and body's needs الاغشية الخلوية هي حركية داينمك بيها قنوات تتكون وتختفي بالاعتماد على احتياجات الخلية والجسم

A large percentage of drugs are amines whose pKa is such that at physiological pH 7.4. نسبة كبيرة من الدرگات هي امينات الpKa مالتهن مشابه للpH مال الجسم (الدم) الي هو 7.4 a significant percentage of the drug will be in its protonated, ionized form (BH+). لذلك نسبة ملحوظة من الدرگ راح تكون بالشكل المتأين BH+ A similar statement can be made for the HA acids (carboxyl, sulfonamide, imide) in that at physiological pH, a significant percentage will be in their anionic forms(AC). نفس الشي بالنسبة للحوامض الغير متأينة هذني بالpH الفسلجي حيكون اكو نسبة ملحوظة منهن بالشكل الايوني السالب✅ An assumption is made that the ionic form is water-soluble and will remain in the water phase of an octanol/water system. افترضوا ان الشكل الايوني هو ذائب بالماء فحيبقى بالطور المائي من النظام الاوكتانولي المائي This reality has led to the use of log D, which is defined as the equilibrium ratio of both the ionized and un-ionized species of the molecule in an octanol/water system (Equation below). هالحقيقة قادتني لاستخدام log D الي هو تعريفه ان هو نسبة اتزان لكل من العناصر المتاينة والغير متاينة من الجزيئة بنظام الاوكتانول والماء حسب المعادلة الي بالصورة الجوة  The percent ionization of ionized HA acids and BH protonated amines and acids can be estimated from previous equations and the log D become as follow:- نسبة التاين مال الحوامض المتاينة والامينات والحوامض المبرتنة كلها اكدر احصلها من المعادلات السابقة والlog D هاي معادلته جوه:-

حتى احصل علاقة خطية بين معامل التوزيع والتراكيز فالاكثر شيوعًا ان استخدم تعبير لوغارتمي الي هو هالمعادلة يعني بس اضيف للقانون لوغارتم بالطرفين

Partition Coefficient معامل التقسيم The most common physicochemical descriptor is the molecule's partition coefficient in an octanol/water system. اكثر واصف فيزيائي كيميائي شائع لمعامل التقسيم الجزيئي هو نظام الoctanol والماء the drug will go through a series of partitioning steps: (a) leaving the aqueous extracellular fluids, (b) passing through lipid membranes, and (c) entering other aqueous environments before reaching the receptor. احنه گلنه قبل ان الدرگ لازم يعبر ويمر بسلسلة من التوزيع الي هي ان اول شي يطلع من السوائل الخارج خلوية المائية بعدين يروح للاغشية الدهنية ويعبر من خلالهن ويدخل بالاخير الى بيئات مائية اخرى قبل ليوصل للرسبتر مالته In this sense, a drug is undergoing the same partitioning phenomenon that happens to any chemical in a separatory funnel containing water and a nonpolar solvent such as hexane, chloroform, or ether. الدرگ راح يخضع لنفس ظاهرة التوزيع الي تحصل لاي مركب كيميائي بقمع مال فصل يحتوي على ماء و مذيب غير قطبي مثل الهكسان ، الكلوروفورم او الايثر The partition coefficient (P) is the ratio of the molar concentration of chemical in the nonaqueous phase (usually I-octanol) versus that in the aqueous phase معامل التوزيع هو نسبة التركيز المولاري للمادة الكيميائية في الطور الغير مائي الي هو عادة اوكتانول على التركيز المولاري مالتها في الطور المائي وحسب المعادلة الاتية:-

COMPUTER AIDED DRUG DESGIN CADD تصميم الدرگ باستخدام جهاز الكمبيوتر A. Early Methods اول شي حناخذ الطرق القديمة Drug design is the process of finding new medicines for treating diseases. تصميم الدرگ هو عملية ايجاد ادوية جديدة لعلاج امراض عديدة There are two main approaches to drug design:- اكو نهجين اساسيات لتصميم الدرگ:- 1-The first one is based on modifying existing molecules, usually from natural sources, to make them more effective or less toxic. This approach has produced many important drugs, such as antibiotics, hormones, and painkillers. اول واحد يعتمد على ان احور بجزيئات موجودة اصلًا بالطبيعة واخليهن اكثر فعالية او اقل سمية هذا المنهج انتجلي هواي درگات مهمة مثل الانتيبايوتك والهرمونات ومسكنات الالام 2-The second one is based on understanding the cause of the disease and the structure of the target where the drug will bind. النهج الثاني يعتمد على فهم سبب المرض وتركيب المكان المستهدف الي راح يرتبط بي الدرگ This approach uses computer tools to predict the biological activity and the best fit of potential drugs. هذا النهج يستخدم ادوات الحاسوب حتى نخمن النشاط الحيوي و الطريقة اليرتبط بيها الدرگ بشكل ممتاز This approach is called quantitative structure—activity relationships (QSAR). هذا النهج الثاني اسميه بالعلاقة النشاطية التركيبية الكمية او QSAR الي هو موضوعنا بهالملزمة QSAR plays a crucial role in drug design and discovery by establishing mathematical relationships between the chemical structure of compounds and their biological activities. الQSAR يلعب دور اساسي بتصميم واكتشاف الدرگ من خلال تكوين علاقات رياضية بين التركيب الكيميائي مال المركبات و النشاطات الحيوية مالتهن The main QSAR parameters include:- متغيرات الQSAR الاساسية:- 1-Molecular Weight: Influences pharmacokinetic properties, such as absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME). الكتلة المولية:- تحفز خصائص الفارماكوكاينتك مثل الامتصاص والتوزيع والايض والطرح مال الدرگ ADME 2-Partition Coefficient: Partitioning between octanol and water. It reflects the compound's hydrophobicity and membrane permeability. معامل التقسيم:- التوزيع بين الاوكتانول والماء هذا راح يعكسلي او يبينلي يعني الhydrophobicity مال المركب و نفاذيته عبر الغشاء 3-Number of Hydrogen Bond Donor/Acceptor: Indicates the potential for forming hydrogen bonds, It influences the molecule's ability to form specific interactions with biomolecules (ex. Receptors). عدد معطيات ومكتسبات الاصرة الهيدروجينية هذا يشيرلي للقدرة على تكوين الاواصر الهيدروجينية ، وهالشي يحفزلي قدرة الجزيئة على تكوين تفاعلات خاصة وي جزيئات حيوية مثل المستقبلات 4-Polar Surface Area: capable of forming hydrogen bonds. المساحة السطحية القطبية:- هي المساحة القادرة على تكوين اواصر هيدروجينية It affects interactions with biological targets and influences the compound's permeability. هاي المساحة همين تاثر عالتفاعلات وي الاهداف الحيوية و تاثر على النفاذية مال المركب Some pharmacological concepts (biological activities parameters) بعض المفاهيم الصيدلانية ( المتغيرات النشاطية الحيوية):- that are useful for drug design are:- -The ED50, which is the dose of the drug that produces the desired effect in half of the subjects. The lower the ED50, the more potent the drug is. الED50:- هي جرعة الدواء الي تنتج التاثير المطلوب بنصف العينات يعني مثلًا جبت 100 فئران و انطيتهم 10mg من درگ وشفته اثر ع 50 منهم هاي ED50 كلما قل الED50 معناها ان الدرگ اقوى فمثلًا 5mg من درگ اثر ع 50% من الفئران معناها هذا اقوى من ذاك الدرگ الي احتاجيت منه 10mg -The ED90, which is the dose of the drug that produces the desired effect in 90% of the subjects الED90 هو جرعة الدرگ الي تنتج التاثير المرغوب ب90% بالعينات  -The LD50, which is the dose of the drug that kills half of the subjects. The lower the LD50, the more toxic the drug is. نصف الجرعة القاتلة هي الجرعة مال الدرگ الي تكتل 50% من العينات وكلما قلت هالجرعة معناها الدرگ اكثر سمية -The MIC, which is the lowest concentration of the drug that inhibits the growth of bacteria. The lower the MIC, the more effective the drug is against infections. الminimum inhibitory concentration هو اقل تركيز من الدرگ الي يكدر يثبط نمو البكتريا كلما قل الMIC معناها الدرگ اكثر فعالية

Acid-Base properties of Drugs ✅

Drug Distribution and pKa توزيع الدرگ وال pKa The pKa can have a pronounced effect on the pharmacokinetics of the drug. الpKa اله تاثير ملحوظ على الفارماكوكاينتك مال الدرگ يعني على تاثير الجسم عالدرگ.. Drugs are transported in the aqueous environment of the blood. الدرگات تنتقل بالبيئة المائية مال الدم Those drugs in an ionized form will tend to distribute throughout the body more rapidly than will un-ionized (nonpolar) molecules. الدرگات الي تكون بشكل متأين راح تميل الى ان تتوزع عبر الجسم بشكل اسرع من الغير متأينة (الغير قطبية) then, the drug must leave the polar environment of the plasma to reach the site of action by passing through the nonpolar membranes of capillary walls, cell membranes, and the blood-brain barrier in the un-ionized (nonpolar) form. بعدين الدرگ لازم يغادر البيئة القطبية مال بلازما الدم و يروح لمنطقة عمله من خلال ان يعبر الاغشية الغير قطبية مال جدران الشعيرات الهوائية و الاغشية الخلوية و الحاجز الدماغي الدموي بشكل غير متأين (غير قطبي) For HA acids, it is the parent acid that will readily cross these membranes. بالنسبة للحوامض الغير متأينة فالحامض الاب الاصلي هو الي حيعبر هالاغشية بسهولة لان هو غير متاين😝 The situation is just the opposite for the BH acids. The unionized conjugate base (B, free amine) is the species most readily crossing the nonpolar membranes. بالنسبة للحوامض المتأينة فبالعكس القاعدة القرينة الغير متأينة (الامين الحر) هي الي راح تعبر الاغشية الغير قطبية For drug molecules orally administered. The drug first encounters the acidic stomach, where the pH can range from 2 to 6 depending on the presence of food. بالنسبة للادوية الي تنعطى عن طريق الفم فالدرگ اول يتجاوز المعدة الحامضية الي الpH مالتها يكون من 2-6 بالاعتماد ع وجود الطعام من عدمه HA acids with pKa's of 4 to 5 will tend to be nonionic and be absorbed partially through the gastric mucosa. الحوامض الغير متأينة الي الpKa مالتها من 4-5 راح تميل الى ان تكون غير ايونية وتمتص جزئيًا من قبل الطبقة المخاطية المعدية (The main reason most acidic drugs are absorbed from the intestinal tract rather than the stomach is that the microvilli of the intestinal mucosa provide a large surface area relative to that found in the gastric mucosa of the stomach.) السبب الرئيسي لان اغلب الدرگات الحامضية تمتص من المسلك المعوي بدل ماتمتص بالمعدة هو ان الزغابات مال الامعاء توفر مساحة سطحية عالية بالمقارنة وي زغابات المعدة In contrast, amines (pKa 9 10) will be protonated (BH+ acids) in the acidic stomach and usually will not be absorbed until reaching the mildly alkaline intestinal tract (pH 8). على العكس فالامينات الي الpKa مالها 9 و 10 هاي راح تتبرتن تصير حوامض متاينة بالمعدة الحامضية و عادة ماراح تمتص الى ان توصل للامعاء القاعدية شوي PH مالها 8 Once in systemic circulation, the plasma pH of 7.4 will be one of the determinants of whether the drug will tend to remain in the aqueous environment of the blood or partition across lipid membranes into hepatic tissue to be metabolized, into the kidney for excretion, into tissue depots, or to the receptor tissue. اول مايدخل الدرگ للدم الpH مال البلازما 7.4 هو راح يحدد اذا جان الدرگ يميل ان يبقى بالبيئة المائية مال الدم لو يتوزع عبر الاغشية الدهنية للنسيج الكبدي حتى يتايض ويروح للكلى علمود ينطرح بره الجسم او للخزين النسيجي او لمنطقة ارتباطه Of course, the effect of protein binding, can greatly alter any prediction of biodistribution based solely on pka. اكيد تاثير الارتباط بالبروتين الي ناقشناه سابقًا ممكن يبدل بشكل چبير عالتوزيع الحيوي المتوقع المعتمد عالpKa