تغیرات نلسون 2024

🔴سلام اینجا مشغول مرور نکات گوارش هستیم 💖💖💖💖💖💖💖 https://t.me/nelson2028

🔴سلام اینجا مشغول مرور نکات گوارش هستیم 💖💖💖💖💖💖💖 https://t.me/+jWeOckjeggs5NjA0

سلام اینجا مشغول مرور نکات مهم گوارش هستیم https://t.me/nelson2028

«آگاهانه همراه » 🆔 شناسه: https://ble.ir/drelyasi_ped

در برخورد با نوزاد مشکوک به هیپرپلازی مادرزادی آدرنال اول ببینیم بچه بدحال و سالت‌ویزینگ دارد یا نه. اگر نوزاد دچار دهیدراتاسیون، هیپوناترمی، هیپرکالمی یا شوک باشد بیشتر به نفع کمبود بیست و یک هیدروکسیلاز (21-hydroxylase deficiency)، کمبود سه بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز (3β-HSD deficiency) یا کمبود استار (StAR deficiency) است. کمبود یازده بتا هیدروکسیلاز (11β-hydroxylase deficiency) و کمبود هفده آلفا هیدروکسیلاز (17α-hydroxylase deficiency) معمولاً با سالت‌ویزینگ شدید و نوزاد بدحال تظاهر نمی‌کنند. اگر فشار خون بالا باشد بیشتر به نفع کمبود یازده بتا هیدروکسیلاز یا هفده آلفا هیدروکسیلاز است. در کمبود یازده بتا دخترها می‌توانند ابهام جنسی داشته باشند ولی پسرها معمولاً ابهام جنسی ندارند. در کمبود هفده آلفا دخترها ابهام جنسی ندارند اما پسرها ممکن است ظاهر دخترانه یا آندروریلیزه داشته باشند. بنابراین دختر با ابهام جنسی و فشار خون بالا بیشتر به نفع یازده بتا است و پسر با ظاهر دخترانه و فشار خون بالا بیشتر به نفع هفده آلفا است. اگر دختر ابهام جنسی داشته باشد تشخیص‌های مهم شامل کمبود بیست و یک هیدروکسیلاز، کمبود یازده بتا هیدروکسیلاز و کمبود سه بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز است. در بیست و یک و یازده بتا پسرها معمولاً ابهام جنسی ندارند. اگر هر دو جنس ابهام جنسی داشته باشند بیشتر به نفع کمبود سه بتا است. اگر پسر ابهام جنسی داشته باشد بیشتر به کمبود سه بتا، کمبود هفده آلفا یا کمبود استار فکر می‌کنیم. در استار معمولاً پسر ظاهر دخترانه دارد و دختر هم ظاهر طبیعی دخترانه دارد؛ یعنی «دختر دختره، پسر دختره». استار معمولاً با سالت‌ویزینگ شدید و نوزاد بدحال تظاهر می‌کند. هیپوپلازی مادرزادی آدرنال (Adrenal hypoplasia congenita) هم از نظر تظاهر بالینی شبیه استار است و معمولاً با نوزاد بدحال و سالت‌ویزینگ دیده می‌شود. اگر نسبت هفده هیدروکسی پرگننولون به هفده هیدروکسی پروژسترون افزایش یافته باشد بیشتر به نفع کمبود سه بتا است. اگر این نسبت کاهش یافته و هفده هیدروکسی پروژسترون بالا باشد بیشتر به نفع کمبود بیست و یک هیدروکسیلاز است. در کمبود سه بتا هر دو جنس می‌توانند ابهام جنسی داشته باشند. پس به طور خلاصه، سالت‌ویزینگ شدید بیشتر به نفع بیست و یک، سه بتا یا استار است. فشار خون بالا بیشتر به نفع یازده بتا یا هفده آلفا است. دختر با ابهام جنسی بیشتر بیست و یک، یازده بتا یا سه بتا است. پسر با ابهام جنسی بیشتر سه بتا، هفده آلفا یا استار است. هفده آلفا معمولاً نوزاد خیلی بدحال ایجاد نمی‌کند. #غدد

تشخیص و درمان اختلالات تکامل جنسی (Disorders of Sex Development; DSD) در دوره نوزادی نیازمند توجه فوری است، زیرا باید در اسرع وقت درباره جنسیت پرورشی (Sex of rearing) تصمیم‌گیری شود. خانواده باید از همان ابتدا به‌صورت کامل، صادقانه، دلسوزانه و قابل فهم در جریان وضعیت کودک قرار گیرند. برخورد درمانی باید به‌گونه‌ای باشد که از ایجاد احساس گناه، شرم یا اضطراب در والدین جلوگیری شود و محیطی کاملاً حمایتی برای رشد کودک فراهم گردد. مراقبت اولیه بهتر است توسط تیم چندتخصصی انجام شود که شامل نوزادان، غدد کودکان، ژنتیک، رادیولوژی، جراحی یا اورولوژی کودکان و روان‌شناسی باشد. توجه به مشکلات روانی احتمالی کودک و خانواده اهمیت اساسی دارد و نیازمند افراد باتجربه و آموزش‌دیده در این زمینه است. تا زمان آماده شدن نتیجه کاریوتایپ، انجام سونوگرافی لگن ضروری است تا وجود رحم و تخمدان‌ها بررسی شود. وجود رحم همراه با نبود گناد قابل لمس معمولاً به نفع دختر 46,XX ویرلیزه است، اگرچه در برخی اختلالات 46,XY DSD نیز ممکن است رحم وجود داشته باشد. در چنین شرایطی باید منبع ویرلیزاسیون جستجو شود. بررسی هورمون‌های آدرنال برای رد هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (Congenital adrenal hyperplasia; CAH) ضروری است و گاهی بررسی آندروژن‌ها و استروژن‌ها برای رد کمبود آروماتاز (Aromatase deficiency) انجام می‌شود. اغلب دختران ویرلیزه 46,XX به‌عنوان دختر پرورش داده می‌شوند، حتی اگر ویرلیزاسیون شدید باشد. نبود رحم، چه همراه با گناد قابل لمس و چه بدون آن، اغلب به نفع یک نوزاد 46,XY با مردانه‌سازی ناکامل است. در این موارد باید سطح گنادوتروپین‌ها، تستوسترون، هورمون ضد مولرین (AMH) و دی‌هیدروتستوسترون (DHT) اندازه‌گیری شود تا مشخص شود آیا تولید آندروژن بیضه طبیعی است یا خیر. برخی نوزادان XY که کاملاً ظاهر زنانه دارند ممکن است به‌عنوان دختر پرورش یابند. اما در بعضی اختلالات مانند کمبود 5α-reductase، با وجود ظاهر زنانه در شیرخوارگی، در بلوغ ویرلیزاسیون واضح رخ می‌دهد؛ بنابراین ممکن است پرورش به‌صورت پسر مناسب‌تر باشد. حدود ۶۰ درصد افرادی که کمبود 5α-reductase داشته و در شیرخوارگی به‌عنوان دختر تعیین جنسیت شده‌اند، در بزرگسالی به‌صورت مرد زندگی می‌کنند. در مقابل، نوزادی با ظاهر مشابه ولی ناشی از نقص گیرنده آندروژن مانند عدم حساسیت کامل به آندروژن (Complete androgen insensitivity syndrome; CAIS) معمولاً می‌تواند با موفقیت به‌عنوان دختر پرورش یابد. در نوزاد 46,XY با میکروپنیس (Micropenis) و شک به اختلال گیرنده آندروژن، تزریق ماهانه تستوسترون انانتات داخل عضلانی به مدت سه ماه ممکن است هم در تشخیص افتراقی عدم حساسیت به آندروژن و هم در درمان میکروپنیس کمک‌کننده باشد. مطالعات نشان داده‌اند که بسیاری از دخترانی که در دوران جنینی در معرض آندروژن قرار گرفته‌اند، مانند بیماران مبتلا به CAH، هویت جنسی زنانه دارند؛ هرچند ممکن است در کودکی رفتارهای پسرانه یا علاقه بیشتر به بازی‌های پسرانه نشان دهند. در گذشته تصور می‌شد جراحی برای ایجاد ظاهر زنانه، به‌ویژه در حضور واژن، موفق‌تر از بازسازی دستگاه تناسلی مردانه است. امروزه درباره انجام جراحی‌های زودهنگام اختلاف‌نظر زیادی وجود دارد. عملکرد جنسی در آینده تنها به ظاهر فیزیکی دستگاه تناسلی وابسته نیست و عوامل عصبی، هورمونی و رفتاری نیز نقش مهمی دارند. به همین دلیل، امروزه توصیه می‌شود در صورت امکان و بدون به خطر افتادن سلامت جسمی یا روانی کودک، جراحی‌های انتخابی و گنادکتومی تا زمانی به تعویق بیفتند که کودک بتواند در تصمیم‌گیری آگاهانه مشارکت داشته باشد. در بیمارانی که ماده ژنتیکی کروموزوم Y دارند و گناد داخل شکمی دارند، معمولاً گنادکتومی توصیه می‌شود، زیرا خطر تومورهای گنادی بدخیم افزایش می‌یابد. پیگیری طولانی‌مدت توسط متخصص کودکان، غدد کودکان، روان‌شناس و سایر اعضای تیم درمانی در تمام دوران کودکی، نوجوانی و بزرگسالی ضروری است و گروه‌های حمایتی نیز می‌توانند به بیماران و خانواده‌ها کمک زیادی کنند. #فصل_۶۲۸ #غدد

کمبود دی‌هیدروتستوسترون (Dihydrotestosterone deficiency) و سندرم عدم حساسیت به آندروژن (Androgen insensitivity syndrome; AIS) هر دو از علل مهم اختلالات تکامل جنسی در افراد 46,XY هستند و می‌توانند با دستگاه تناسلی مبهم تظاهر کنند، اما از نظر پاتوفیزیولوژی، یافته‌های هورمونی و تظاهر بالینی تفاوت‌های مهمی دارند. در کمبود دی‌هیدروتستوسترون که معمولاً ناشی از کمبود آنزیم 5α-reductase type 2 است، تستوسترون به DHT تبدیل نمی‌شود. چون DHT برای مردانه‌سازی دستگاه تناسلی خارجی ضروری است، بیمار با درجاتی از ابهام تناسلی متولد می‌شود. با این حال، تستوسترون طبیعی است و ساختارهای داخلی مردانه مانند اپیدیدیم، وازدفران و وزیکول سمینال تشکیل می‌شوند. رحم وجود ندارد زیرا AMH طبیعی ترشح می‌شود. در مقابل، در AIS مشکل اصلی در گیرنده آندروژن (Androgen receptor) است. یعنی تستوسترون و DHT تولید می‌شوند اما بافت‌ها قادر به پاسخ مناسب نیستند. شدت بیماری بستگی به میزان عملکرد باقی‌مانده گیرنده دارد. در عدم حساسیت کامل به آندروژن (Complete AIS یا CAIS)، گیرنده تقریباً کاملاً غیرفعال است. بیمار 46,XY ظاهری کاملاً زنانه دارد، پستان‌ها در بلوغ رشد می‌کنند اما موهای ناحیه تناسلی و زیربغل کم یا غایب هستند. بیضه‌ها وجود دارند ولی رحم و لوله‌های فالوپ وجود ندارند، زیرا AMH طبیعی است. در عدم حساسیت نسبی به آندروژن (Partial AIS یا PAIS)، پاسخ به آندروژن ناقص است و طیفی از فنوتیپ‌ها دیده می‌شود؛ از هیپوسپادیاس خفیف تا دستگاه تناسلی مبهم شدید. شباهت‌های این اختلالات شامل موارد زیر است: هر دو در افراد با کاریوتایپ 46,XY رخ می‌دهند. در هر دو، رحم وجود ندارد چون بیضه و AMH وجود دارند. هر دو ممکن است با دستگاه تناسلی مبهم تظاهر کنند. در هر دو، بیضه‌ها معمولاً وجود دارند و ممکن است اینگوینال یا داخل شکمی باشند. تفاوت اصلی این است که در کمبود DHT، مشکل در تولید هورمون فعال نهایی است ولی گیرنده سالم می‌باشد، در حالی که در AIS، هورمون وجود دارد اما گیرنده پاسخ نمی‌دهد. از نظر هورمونی نیز تفاوت مهمی وجود دارد. در کمبود 5α-reductase نسبت تستوسترون به DHT افزایش می‌یابد، به‌ویژه پس از تحریک با hCG. اما در AIS سطح تستوسترون و DHT معمولاً طبیعی یا بالا است و نسبت آن‌ها طبیعی باقی می‌ماند. از نظر بالینی، بیماران کمبود DHT در بلوغ اغلب دچار ویرلیزاسیون واضح می‌شوند؛ آلت بزرگ‌تر می‌شود، صدا بم می‌شود و توده عضلانی افزایش می‌یابد، زیرا تستوسترون در بلوغ زیاد می‌شود. این پدیده در بسیاری از بیماران CAIS رخ نمی‌دهد، چون گیرنده آندروژن اساساً غیرعملکردی است. در CAIS رشد پستان واضح است زیرا تستوسترون به استروژن آروماتیزه می‌شود، اما در کمبود DHT معمولاً فنوتیپ در بلوغ بیشتر به سمت مردانه شدن می‌رود. در بررسی تشخیصی، کمبود DHT با اندازه‌گیری نسبت تستوسترون به DHT و گاهی آزمایش ژنتیکی SRD5A2 تشخیص داده می‌شود، در حالی که در AIS بررسی ژن گیرنده آندروژن (AR gene) اهمیت دارد. طبق نلسون 2024، افتراق این دو اختلال اهمیت زیادی در تعیین جنسیت، مشاوره خانواده، پیش‌بینی بلوغ و تصمیم‌گیری درمانی دارد. #فصل_۶۲۸ #غدد

اختلالات تکامل جنسی در فرد دارای کاریوتیپ 46,XY به دو گروه اصلی تقسیم می‌شوند: اختلال در تمایز بیضه و اختلال در تولید هورون‌های بیضه. اختلالات تمایز بیضه جهش‌های ژن سرکوبگر تومور ویلمز (Wilms tumor-suppressor gene) می‌توانند سبب سندرم دنیس ـ دراش (Denys-Drash syndrome)، سندرم فریزیر (Frasier syndrome) و سندرم واگر (WAGR syndrome) شوند. این اختلالات معمولاً با دیس‌ژنزی گنادی، ناهنجاری‌های کلیوی و افزایش خطر تومور ویلمز همراه هستند. سندرم کامپوملیک (Campomelic syndrome) یک اختلال ژنتیکی مرتبط با جهش ژن SOX9 است که با ناهنجاری‌های اسکلتی و اختلال در تمایز جنسی در افراد 46,XY همراه می‌باشد. نقایص فاکتور SF-1 که با نام‌های (Steroidogenic factor-1)، (Ad4BP) یا (NR5A1) نیز شناخته می‌شود، می‌توانند موجب اختلال در تشکیل بیضه، نارسایی آدرنال و درجات مختلفی از اختلال تکامل جنسی شوند. دیس‌ژنزی خالص گنادی XY یا سندرم سوایر (Swyer syndrome) حالتی است که در آن فرد دارای کاریوتیپ 46,XY است اما بیضه‌ها تشکیل نمی‌شوند و به صورت گنادهای نواری باقی می‌مانند. بیماران معمولاً دارای فنوتیپ زنانه و عدم بلوغ جنسی هستند. سندرم آژنزی گنادی XY یا سندرم پسرفت بیضه جنینی (Embryonic testicular regression syndrome) ناشی از از بین رفتن بیضه‌های جنینی پس از شروع تمایز اولیه است و می‌تواند منجر به طیفی از ابهام تناسلی تا فقدان کامل بیضه شود. اختلالات تولید هورمون‌های بیضه آپلازی سلول‌های لیدیگ (Leydig cell aplasia) ناشی از نقص گیرنده هورمون لوتئینه‌کننده (LH receptor) است و باعث ناتوانی در تولید تستوسترون می‌شود. هیپرپلازی لیپوئیدی آدرنال (Lipoid adrenal hyperplasia) یک اختلال شدید استروئیدوژنز است که معمولاً به علت نقص پروتئین انتقال‌دهنده کلسترول (StAR protein) ایجاد می‌شود و موجب کاهش شدید تولید هورمون‌های استروئیدی آدرنال و گنادی می‌گردد. کمبود آنزیم 3 بتا ـ هیدروکسی‌استروئید دهیدروژناز (3β-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency) سبب اختلال در سنتز گلوکوکورتیکوئیدها، مینرالوکورتیکوئیدها و آندروژن‌ها می‌شود. کمبود 17 هیدروکسیلاز/17,20 لیاز (17-Hydroxylase/17,20-Lyase deficiency) با کاهش تولید هورمون‌های جنسی و افزایش پیش‌سازهای مینرالوکورتیکوئیدی همراه است و می‌تواند سبب فشار خون بالا و عدم ویرلیزاسیون شود. کمبود 17 کتواستروئید ردوکتاز (17-Ketosteroid reductase deficiency) که معمولاً به نقص آنزیم 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase مربوط است، مانع تبدیل آندروستن‌دیون به تستوسترون می‌شود و در نتیجه ویرلیزاسیون ناکامل رخ می‌دهد. سندرم بقای مجاری مولر (Persistent Müllerian duct syndrome) به علت کمبود هورمون ضد مولرین (Anti-Müllerian hormone) یا نقص گیرنده آن ایجاد می‌شود و در آن ساختارهای مولرین مانند رحم و لوله‌های فالوپ در فرد 46,XY باقی می‌مانند. #فصل_۶۲۸ #غدد

قرار گرفتن جنین در معرض داروهای آندروژنی در دوران بارداری می‌تواند در برخی موارد باعث اختلال تکامل جنسی در جنین‌های دارای کاریوتیپ 46,XX شود (46,XX DSD). گزارش شده است که تستوسترون (Testosterone) و 17-متیل‌تستوسترون (17-methyltestosterone) در بعضی موارد چنین اثری ایجاد کرده‌اند. بیشترین موارد ناشی از مصرف برخی ترکیبات پروژستینی (Progestational compounds) برای درمان تهدید به سقط بوده است. این پروژستین‌ها بعدها با انواع غیر ویرلیزان (Nonvirilizing) جایگزین شدند. همچنین نوزادانی با ویرلیزاسیون (Virilization)، کاریوتیپ 46,XX و ناهنجاری‌های ناحیه دمی (Caudal anomalies) گزارش شده‌اند که در آن‌ها هیچ عامل ویرلیزان مشخصی شناسایی نشده است. در این موارد، اختلال معمولاً همراه با سایر ناهنجاری‌های مادرزادی، به‌ویژه در دستگاه ادراری و گوارشی، دیده می‌شود. در این بیماران، توالی‌های اختصاصی کروموزوم Y شامل ژن اس‌آر‌وای (SRY) وجود ندارند. در یکی از موارد، رافه اسکروتال (Scrotal raphe) و سطح بالای تستوسترون مشاهده شد، اما علت اصلی همچنان ناشناخته باقی مانده است. #فصل_۶۲۸ #غدد

اختلالات تکامل جنسی در فرد با کاریوتیپ (46,XX DSD) به شرایطی گفته می‌شود که فرد از نظر کروموزومی مؤنث است، اما رشد گنادها، هورمون‌ها یا دستگاه تناسلی خارجی به‌صورت طبیعی زنانه پیش نمی‌رود. شایع‌ترین تظاهر، درجاتی از ویرلیزاسیون (Virilization) یا مردانه شدن دستگاه تناسلی خارجی است. شایع‌ترین علت 46,XX DSD هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (Congenital adrenal hyperplasia; CAH) است، اما علل دیگری نیز وجود دارند که مکانیسم متفاوتی دارند. هیپرپلازی مادرزادی آدرنال معمولاً به علت کمبود 21-هیدروکسیلاز ایجاد می‌شود. در این بیماری سنتز کورتیزول کاهش می‌یابد و در نتیجه هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) افزایش پیدا می‌کند. تحریک مزمن غده فوق‌کلیه باعث تولید بیش از حد آندروژن می‌شود. این آندروژن‌های اضافی در جنین XX موجب ویرلیزاسیون دستگاه تناسلی خارجی می‌شوند، در حالی که تخمدان و رحم طبیعی باقی می‌مانند. بنابراین در CAH مشکل اصلی «تولید بیش از حد آندروژن جنینی از آدرنال» است. کمبود آروماتاز (Aromatase deficiency) نیز باعث افزایش آندروژن می‌شود، اما مکانیسم متفاوتی دارد. آنزیم آروماتاز مسئول تبدیل آندروژن به استروژن است. وقتی این آنزیم دچار نقص باشد، آندروژن‌ها تجمع پیدا می‌کنند و جنین XX دچار ویرلیزاسیون می‌شود. برخلاف CAH، در اینجا مشکل اصلی «ناتوانی در تبدیل آندروژن به استروژن» است. یکی از نکات مهم این بیماری، ویرلیزاسیون مادر در دوران بارداری است؛ زیرا آندروژن‌های جفتی و جنینی وارد گردش خون مادر می‌شوند. مقاومت به کورتیزول ناشی از جهش گیرنده گلوکوکورتیکوئید (Cortisol resistance caused by a glucocorticoid receptor gene pathogenic variant) بیماری نادری است که در آن بافت‌ها به کورتیزول پاسخ مناسب نمی‌دهند. چون اثر کورتیزول کاهش یافته است، ACTH بالا می‌رود و آدرنال بیش از حد تحریک می‌شود. در نتیجه تولید آندروژن افزایش می‌یابد و می‌تواند باعث ویرلیزاسیون جنین XX شود. بنابراین در این بیماری، کورتیزول ممکن است از نظر آزمایشگاهی طبیعی یا بالا باشد، اما بدن نسبت به آن مقاوم است. کمبود اکسیدوردوکتاز P450 (P450 oxidoreductase deficiency) یک اختلال پیچیده در سنتز استروئیدها است که چندین آنزیم وابسته به سیتوکروم P450 را درگیر می‌کند. این بیماری می‌تواند هم باعث کمبود کورتیزول و هم اختلال در تولید هورمون‌های جنسی شود. در جنین XX معمولاً درجاتی از ویرلیزاسیون دیده می‌شود. تفاوت مهم آن با CAH وجود ناهنجاری‌های اسکلتی و صورت شبیه سندرم آنتلی ـ بیکسلر (Antley-Bixler syndrome) در برخی بیماران است. تومورهای ویرلیزان مادر (Virilizing maternal tumors) شامل تومورهای تخمدان یا آدرنال مادر هستند که آندروژن تولید می‌کنند. آندروژن مادری از جفت عبور کرده و جنین XX را ویرلیزه می‌کند. برخلاف CAH، منشأ آندروژن در اینجا «مادر» است نه جنین. معمولاً مادر در دوران بارداری علائم مردانه شدن مانند هیرسوتیسم یا کلفت شدن صدا پیدا می‌کند. اختلال بیضه‌ای 46,XX (46,XX Testicular DSD) وضعیتی است که فرد کاریوتیپ XX دارد اما بافت بیضه تشکیل می‌شود. شایع‌ترین علت انتقال ژن SRY از کروموزوم Y به کروموزوم X طی میوز پدری است. وجود SRY موجب تمایز بیضه و تولید آندروژن می‌شود. این بیماران ممکن است ظاهر مردانه یا مبهم داشته باشند، اما معمولاً نابارور هستند و بیضه‌ها عملکرد کامل طبیعی ندارند. تفاوت اصلی این بیماری با علل قبلی این است که مشکل ناشی از «تشکیل بیضه در فرد XX» است، نه صرفاً افزایش آندروژن آدرنال. دیس‌ژنزی گنادی 46,XX (46,XX Gonadal dysgenesis) به اختلال در تکامل تخمدان‌ها گفته می‌شود. در این بیماری تخمدان‌ها به‌درستی تشکیل نمی‌شوند و اغلب به صورت گنادهای نواری باقی می‌مانند. برخلاف بیشتر علل قبلی، معمولاً ویرلیزاسیون وجود ندارد، زیرا تولید آندروژن افزایش نمی‌یابد. بیماران اغلب با تأخیر بلوغ، آمنوره اولیه و نارسایی تخمدان مراجعه می‌کنند. بنابراین مشکل اصلی در این بیماری «عدم تکامل طبیعی گناد مؤنث» است، نه افزایش آندروژن. وجه مشترک بیشتر علل 46,XX DSD این است که فرد از نظر کروموزومی XX است ولی دستگاه تناسلی خارجی درجاتی از مردانه شدن پیدا می‌کند. تفاوت اصلی آنها در منشأ آندروژن یا نوع اختلال است؛ در برخی بیماری‌ها آندروژن اضافی از آدرنال جنین منشأ می‌گیرد، در برخی از مادر، در برخی به علت نقص آنزیمی متابولیسم هورمون‌ها ایجاد می‌شود، و در برخی مانند 46,XX Testicular DSD اصلاً بافت بیضه تشکیل می‌شود. #فصل_۶۲۸ #غدد

Table 628.5 ارزیابی دستگاه تناسلی مبهم (Atypical genitalia) بر اساس یافته‌های بالینی و آزمایشگاهی انجام می‌شود و افتراق علل مختلف اختلالات تکامل جنسی (Disorders of Sex Development; DSD) اهمیت زیادی دارد. در کمبود ۲۱-هیدروکسیلاز (21-hydroxylase deficiency)، معمولاً گناد قابل لمس وجود ندارد، رحم وجود دارد و ممکن است افزایش رنگدانه پوستی دیده شود. نوزاد ممکن است بدحال باشد و اختلال الکترولیتی نیز وجود داشته باشد. سطح ۱۷-هیدروکسی پروژسترون (17-hydroxyprogesterone; 17-OHP) افزایش می‌یابد و کاریوتیپ معمولاً 46,XX است. در دیس‌ژنزی گنادی همراه کروموزوم Y (Gonadal dysgenesis with Y chromosome)، گناد ممکن است وجود داشته باشد یا نباشد، رحم معمولاً وجود دارد و گاهی ویژگی‌های دیسمورفیک دیده می‌شود. سطح 17-OHP طبیعی است و الکترولیت‌ها طبیعی هستند. کاریوتیپ معمولاً به صورت 45,X/46,XY موزائیک یا سایر ناهنجاری‌ها است. پاسخ تستوسترون به هورمون گنادوتروپین جفتی انسانی (Human chorionic gonadotropin; hCG) مثبت است و بیوپسی گناد، گناد دیس‌ژنیک را نشان می‌دهد. در اختلال اووتستیکولار (Ovotesticular DSD)، ممکن است گناد قابل لمس وجود داشته باشد و رحم معمولاً وجود دارد. سطح 17-OHP و الکترولیت‌ها طبیعی هستند. شایع‌ترین کاریوتیپ 46,XX است. پاسخ تستوسترون به hCG طبیعی یا کاهش‌یافته می‌باشد و در بیوپسی، اووتستیس (Ovotestis) مشاهده می‌شود. در عدم حساسیت نسبی به آندروژن (Partial androgen insensitivity)، گنادها قابل لمس هستند ولی رحم وجود ندارد. سطح 17-OHP و الکترولیت‌ها طبیعی است و کاریوتیپ 46,XY می‌باشد. پاسخ تستوسترون به hCG مثبت است. بیوپسی، بیضه طبیعی را همراه یا بدون هیپرپلازی سلول‌های لیدیگ (Leydig cell hyperplasia) نشان می‌دهد. بررسی‌های تکمیلی شامل کشت فیبروبلاست پوست ناحیه تناسلی، سنجش گیرنده آندروژن (Androgen receptor assay) یا بررسی مولکولی ژن گیرنده آندروژن (AR gene) است. در اختلال سنتز تستوسترون (Block in testosterone synthesis)، گنادها قابل لمس هستند ولی رحم وجود ندارد. نوزاد ممکن است بدحال باشد و اختلال الکترولیتی نیز ممکن است دیده شود. سطح 17-OHP طبیعی است و کاریوتیپ 46,XY می‌باشد. پاسخ تستوسترون به hCG کاهش‌یافته یا غایب است. بیوپسی، بیضه طبیعی را نشان می‌دهد و برای تشخیص باید پیش‌سازهای تستوسترون اندازه‌گیری شوند. وجود رحم معمولاً با سونوگرافی، ام‌آر‌آی (MRI) یا معاینه رکتال تعیین می‌شود. #فصل_۶۲۸ #غدد

Fig. 628.2 نمای شماتیک تمایز طبیعی دستگاه تناسلی خارجی جنین را در طی جنین‌زایی نشان می‌دهد. در ماه دوم تا سوم بارداری، دستگاه تناسلی خارجی جنین دختر و پسر از نظر ظاهری یکسان است و شامل تکمه تناسلی (Genital tubercle)، چین‌های پیشابراهی ـ تناسلی (Urethral folds)، چین‌های لابیواسکروتال (Labioscrotal folds)، شیار تناسلی (Genital groove) و مقعد (Anus) می‌باشد. در جنین مذکر، تحت تأثیر هورمون‌های آندروژنی به‌ویژه تستوسترون و دی‌هیدروتستوسترون (DHT)، تکمه تناسلی به آلت تناسلی (Penis) تبدیل می‌شود. چین‌های پیشابراهی به هم جوش می‌خورند و مجرای پیشابراه آلت را تشکیل می‌دهند. برجستگی‌های لابیواسکروتال نیز با هم ادغام شده و کیسه بیضه (Scrotum) را ایجاد می‌کنند. محل اتصال این ساختارها به صورت رافه پیشابراهی (Urethral raphe) و رافه اسکروتال (Scrotal raphe) دیده می‌شود. در جنین مؤنث، در نبود اثر قابل توجه آندروژن‌ها، تکمه تناسلی به کلیتوریس (Clitoris) تبدیل می‌شود. چین‌های پیشابراهی به لابیا مینور (Labia minora) و برجستگی‌های لابیواسکروتال به لابیا ماژور (Labia majora) تبدیل می‌شوند. شیار ادراری ـ تناسلی باز باقی می‌ماند و دهلیز تناسلی و ناحیه دهانه واژن را تشکیل می‌دهد. تصویر همچنین مراحل مختلف شامل مرحله بدون تمایز در ماه دوم تا سوم، مرحله تمایز در ماه سوم تا چهارم، و ظاهر نهایی دستگاه تناسلی هنگام تولد را مقایسه می‌کند. این روند تکاملی از نظر بالینی برای درک اختلالات تکامل جنسی (Disorders of Sex Development; DSD)، هیپوسپادیاس (Hypospadias)، دستگاه تناسلی مبهم (Ambiguous genitalia)، سندرم عدم حساسیت به آندروژن (Androgen insensitivity syndrome) و هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (Congenital adrenal hyperplasia; CAH) اهمیت دارد. #فصل_۶۲۸ #غدد

Table 628.1 اصطلاحات قدیمی مربوط به اختلالات تمایز جنسی تغییر کرده‌اند تا هم دقیق‌تر باشند و هم بار منفی و انگ‌زننده کمتری داشته باشند. در کنسنسوس سال 2006 توصیه شد که به جای واژه «اینترسکس» (Intersex) از اصطلاح «اختلالات تمایز جنسی» (Disorders of Sex Development یا DSD) استفاده شود. امروزه در برخی منابع به جای واژه «اختلال» از «تفاوت» (Differences) نیز استفاده می‌شود. اصطلاح «شبه‌هرمافرودیتی مردانه» (Male pseudohermaphrodite)، «کم‌مردانگی در فرد XY» (Undervirilization of an XY male)، «کم‌مذکرشدن فرد XY» (Undermasculinization of an XY male) و «اینترسکس XY» (46,XY intersex) همگی با اصطلاح «اختلال تمایز جنسی 46,XY» (46,XY DSD) جایگزین شده‌اند. در این گروه فرد کاریوتایپ XY دارد اما درجاتی از کم‌مردانگی یا ژنیتالیا مبهم دیده می‌شود. علل مهم شامل سندرم عدم حساسیت به آندروژن (Androgen Insensitivity Syndrome)، کمبود آنزیم 5-آلفا ردوکتاز (5α-reductase deficiency)، دیس‌ژنزی گنادی و اختلال سنتز تستوسترون است. اصطلاح «شبه‌هرمافرودیتی زنانه» (Female pseudohermaphrodite)، «بیش‌مردانگی در فرد XX» (Overvirilization of an XX female)، «مذکرشدن فرد XX» (Masculinization of an XX female) و «اینترسکس XX» (46,XX intersex) با اصطلاح «اختلال تمایز جنسی 46,XX» (46,XX DSD) جایگزین شده‌اند. در این بیماران کاریوتایپ XX وجود دارد اما درجاتی از ویرلیزاسیون مشاهده می‌شود. شایع‌ترین علت آن هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (Congenital Adrenal Hyperplasia یا CAH) به‌ویژه کمبود 21-هیدروکسیلاز است. اصطلاح «هرمافرودیت واقعی» (True hermaphrodite) و «اینترسکس گنادی» (Gonadal intersex) اکنون با عنوان «اختلال تمایز جنسی اووتستیکولار» (Ovotesticular DSD) شناخته می‌شوند. در این وضعیت همزمان بافت تخمدان و بیضه در فرد وجود دارد. اصطلاح «مرد XX» (XX male) یا «تغییر جنس XX» (XX sex reversal) به «اختلال تمایز جنسی بیضه‌ای 46,XX» (46,XX testicular DSD) تغییر یافته است. این بیماران کاریوتایپ XX دارند اما فنوتیپ مردانه یا بافت بیضه مشاهده می‌شود که اغلب به علت انتقال ژن SRY رخ می‌دهد. اصطلاح «تغییر جنس XY» (XY sex reversal) اکنون «دیس‌ژنزی کامل گنادی 46,XY» (46,XY complete gonadal dysgenesis) نامیده می‌شود. در این حالت فرد کاریوتایپ XY دارد اما گنادها به صورت استریک گناد هستند و فنوتیپ زنانه دیده می‌شود. در برخورد بالینی، هر نوزاد با ژنیتالیا مبهم باید تا زمان اثبات خلاف آن مبتلا به هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (CAH) در نظر گرفته شود، زیرا نوع نمک‌هدر دهنده می‌تواند کشنده باشد. ارزیابی اولیه شامل الکترولیت‌ها، 17-هیدروکسی‌پروژسترون (17-OHP)، کاریوتایپ، سونوگرافی لگن و بررسی هورمون‌هایی مانند تستوسترون، دی‌هیدروتستوسترون (DHT) و هورمون ضد مولرین (AMH) است. رویکرد جدید توصیه می‌کند تعیین جنسیت با عجله انجام نشود و بیمار توسط تیم چندرشته‌ای شامل فوق تخصص غدد، ژنتیک، اورولوژی و روان‌شناسی ارزیابی شود. نکته مهم بوردی این است که ژنیتالیا مبهم همراه با هیپوناترمی، هایپرکالمی یا شوک تا خلاف آن هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (CAH) محسوب می‌شود. #فصل_۶۲۸ #غدد

Fig. 628.1 سنتز استروئیدهای آدرنال و جنسی از کلسترول شروع می‌شود. کلسترول تحت اثر آنزیم (CYP11A1) و پروتئین (StAR) به پرگننولون (Pregnenolone) تبدیل می‌شود. از این مرحله سه مسیر اصلی ساخته می‌شوند: مسیر آلدوسترون، مسیر کورتیزول و مسیر آندروژن‌ها. در مسیر مینرالوکورتیکوئید، پروژسترون تحت اثر آنزیم ۲۱-هیدروکسیلاز (CYP21A2) به دئوکسی‌کورتیکوسترون (DOC) تبدیل می‌شود. سپس با کمک آنزیم ۱۱ بتا هیدروکسیلاز (CYP11B1) کورتیکوسترون ساخته می‌شود و در نهایت آنزیم آلدوسترون سنتاز (CYP11B2) آلدوسترون را تولید می‌کند. کمبود ۲۱-هیدروکسیلاز باعث کاهش آلدوسترون و کورتیزول و افزایش آندروژن‌ها می‌شود. در مسیر گلوکوکورتیکوئید، پرگننولون ابتدا به ۱۷-هیدروکسی پرگننولون و سپس به ۱۷-هیدروکسی پروژسترون تبدیل می‌شود. آنزیم ۲۱-هیدروکسیلاز این ترکیب را به ۱۱-دئوکسی کورتیزول تبدیل می‌کند و سپس آنزیم ۱۱ بتا هیدروکسیلاز کورتیزول را می‌سازد. در کمبود ۱۱ بتا هیدروکسیلاز، ماده DOC تجمع پیدا می‌کند و به علت اثر مینرالوکورتیکوئیدی موجب فشار خون بالا و هیپوکالمی می‌شود. در مسیر آندروژن‌ها، ۱۷-هیدروکسی پرگننولون تحت اثر آنزیم (CYP17A1) به دهیدرو اپی‌آندروسترون (DHEA) تبدیل می‌شود. سپس آندروستن‌دیون ساخته شده و با کمک آنزیم (HSD17B3) به تستوسترون تبدیل می‌شود. تستوسترون توسط آنزیم ۵ آلفا ردوکتاز نوع ۲ (SRD5A2) به دی‌هیدروتستوسترون (DHT) تبدیل می‌شود که برای تکامل ژنیتال خارجی مرد ضروری است. در جنین علاوه بر مسیر کلاسیک، مسیر جایگزین یا بک‌دور (Backdoor pathway) نیز وجود دارد که در آن بدون عبور از تستوسترون، مستقیماً دی‌هیدروتستوسترون ساخته می‌شود. این مسیر در تمایز جنسی جنینی و برخی انواع هیپرپلازی مادرزادی آدرنال اهمیت دارد. کمبود ۲۱-هیدروکسیلاز شایع‌ترین علت هیپرپلازی مادرزادی آدرنال است و باعث کاهش کورتیزول و آلدوسترون، افزایش ۱۷-هیدروکسی پروژسترون و افزایش آندروژن‌ها می‌شود. کمبود ۱۷ آلفا هیدروکسیلاز موجب کاهش هورمون‌های جنسی و کورتیزول و افزایش مینرالوکورتیکوئیدها می‌شود و بیمار دچار فشار خون بالا و هیپوگنادیسم خواهد شد. در کمبود ۵ آلفا ردوکتاز، تستوسترون طبیعی است اما تبدیل آن به دی‌هیدروتستوسترون مختل می‌شود و نوزاد XY دچار ژنیتال مبهم یا کم‌مردانه می‌شود، هرچند در بلوغ ممکن است ویرلیزاسیون رخ دهد. #فصل_۶۲۸ #غدد

مقاومت به هورمون تیروئید (Resistance to thyroid hormone) به علت اختلال در گیرنده‌های هورمون تیروئید ایجاد می‌شود. اثرات هورمون‌های تیروئید از طریق دو گیرنده اصلی آلفا (TRα) و بتا (TRβ) اعمال می‌شوند که هرکدام توزیع بافتی متفاوتی دارند. جهش غیرفعال‌کننده در هر گیرنده باعث یک سندرم بالینی متفاوت می‌شود. مقاومت به هورمون تیروئید نوع بتا (RTHβ) یک بیماری اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژن (THRB) است. چون گیرنده بتا مسئول فیدبک طبیعی هورمون تیروئید بر هیپوتالاموس و هیپوفیز است، بیماران سطح بالای تی‌فور (T4) و تی‌تری (T3) دارند ولی تی‌اس‌اچ (TSH) برخلاف انتظار سرکوب نمی‌شود و به‌صورت طبیعی یا حتی بالا باقی می‌ماند. گواتر تقریبا همیشه وجود دارد اما علائم بالینی بسیار متغیر است. برخی بیماران تظاهرات کم‌کاری تیروئید دارند، مثل تأخیر تکاملی، کوتاهی قد، تأخیر بلوغ استخوانی و اختلال رشد. در عین حال بعضی علائم پرکاری تیروئید مانند تاکی‌کاردی و هایپررفلکسی نیز ممکن است دیده شود. در کودکان شیوع اختلالات یادگیری و اختلال کم‌توجهی ـ بیش‌فعالی (ADHD) افزایش یافته است. به علت وجود گواتر و بالا بودن هورمون‌های تیروئید، این بیماران ممکن است به اشتباه مبتلا به بیماری گریوز در نظر گرفته شوند، اما تفاوت اصلی این است که در گریوز، تی‌اس‌اچ سرکوب می‌شود ولی در مقاومت به هورمون تیروئید، تی‌اس‌اچ طبیعی یا بالا است. تشخیص افتراقی مهم دیگر، آدنوم ترشح‌کننده تی‌اس‌اچ (TSH-secreting pituitary adenoma) است. این تومور معمولا خانوادگی نیست و در آن سطح زیرواحد آلفای مشترک (Common α-subunit) افزایش پیدا می‌کند. بیش از ۱۰۰ جهش مختلف در ژن (THRB) گزارش شده است و ارتباط ژنوتیپ و فنوتیپ ضعیف است؛ حتی در افراد یک خانواده شدت بیماری می‌تواند متفاوت باشد. تقریبا تمام جهش‌ها اثر دومیننت نگاتیو (Dominant-negative effect) دارند؛ یعنی گیرنده معیوب عملکرد گیرنده طبیعی را مختل می‌کند و حتی افراد هتروزیگوت نیز بیمار می‌شوند. افرادی که هر دو آلل جهش‌یافته را دارند، بیماری بسیار شدیدتری خواهند داشت. فرم بسیار نادر اتوزومال مغلوب نیز در حذف کامل ژن (THRB) گزارش شده است. درمان معمولا لازم نیست مگر اینکه اختلال رشد یا کوتاهی قد وجود داشته باشد. در بعضی بیماران لووتیروکسین (Levothyroxine) یا تری‌یودوتیرو استیک اسید (Triiodothyroacetic acid) مؤثر بوده‌اند. تجویز متناوب تی‌تری (T3) ممکن است به کاهش اندازه گواتر کمک کند. علائم پرکاری تیروئید را می‌توان با بتابلوکرها کنترل کرد، اما داروهای ضدتیروئید (ATD) یا رادیوید معمولا استفاده نمی‌شوند چون باعث افزایش بیشتر تی‌اس‌اچ و بزرگ‌تر شدن گواتر می‌شوند. جهش در ژن (THRA) که گیرنده آلفای هورمون تیروئید را کد می‌کند نیز گزارش شده است. این جهش‌ها باعث مقاومت به هورمون تیروئید نوع آلفا (RTHα) می‌شوند و مانند فرم بتا اثر دومیننت نگاتیو دارند. تظاهرات بالینی فرم آلفا بیشتر شبیه کم‌کاری تیروئید درمان‌نشده است و شامل دیسپلازی اسکلتی همراه با کوتاهی قد، ماکروسفالی، تأخیر تکاملی، یبوست، برادی‌کاردی و کم‌خونی ماکروسیتیک می‌شود. آزمایش‌های تیروئید در فرم آلفا تغییرات ظریف‌تری دارند. تی‌فور (T4) پایین یا در حد پایین طبیعی است، تی‌تری (T3) بالا یا در حد بالای طبیعی است و نسبت تی‌تری به تی‌فور افزایش پیدا می‌کند. تی‌اس‌اچ معمولا طبیعی است. یافته نسبتا اختصاصی این بیماری، کاهش شدید ریورس تی‌تری (Reverse T3) است. درمان استاندارد و قطعی برای مقاومت به هورمون تیروئید نوع آلفا هنوز مشخص نشده است. #فصل_۶۰۶ #غدد

Fig. 606.3 این تصویر مربوط به دوقلوهایی با هیپرتیروئیدی نوزادی شدید است. در ابتدا تصور شد که مبتلا به بیماری گریوز نوزادی (Neonatal Graves disease) هستند، اما بعدا مشخص شد بیماری آن‌ها گذرا نبوده و احتمالا ناشی از جهش فعال‌کننده گیرنده تی‌اس‌اچ (TSH receptor activating mutation) بوده است. ظاهر بالینی تیپیک هیپرتیروئیدی نوزادی شامل کاهش چربی زیرجلدی و لاغری شدید به علت وضعیت هایپرمتابولیک، نگاه خیره و مضطرب، بیرون‌زدگی نسبی چشم‌ها، چهره بیدار و تحریک‌پذیر، تاکی‌کاردی، تعریق، گرمی پوست، اسهال، پرخوری همراه با عدم وزن‌گیری و گاهی گواتر است. در بیماری گریوز نوزادی، آنتی‌بادی محرک گیرنده تی‌اس‌اچ (TRAb یا TSI) از جفت عبور می‌کند و گیرنده تی‌اس‌اچ جنین را تحریک می‌کند. در نتیجه نوزاد دچار تیروتوکسیکوز می‌شود. این فرم معمولا گذرا است و طی چند هفته تا چند ماه، با پاک شدن آنتی‌بادی مادری، بهبود پیدا می‌کند؛ بنابراین یک بیماری ژنتیکی واقعی محسوب نمی‌شود. در این کیس چند نکته باعث شد بعدها تشخیص اولیه زیر سؤال برود. مادر سابقه بیماری گریوز نداشت، هیپرتیروئیدی نوزادان پایدار بود و بیماری تا کودکی ادامه پیدا کرد. این یافته‌ها بیشتر به نفع یک علت ژنتیکی بودند. در جهش فعال‌کننده گیرنده تی‌اس‌اچ (Constitutive activation of TSH receptor)، گیرنده بدون نیاز به تی‌اس‌اچ یا آنتی‌بادی مادری به‌صورت دائمی فعال است و تیروئید به شکل خودمختار هورمون تولید می‌کند. در نتیجه سطح تی‌اس‌اچ شدیدا سرکوب می‌شود ولی تولید تی‌تری (T3) و تی‌فور (T4) همچنان ادامه پیدا می‌کند. عوارض موارد شدید یا طول‌کشیده شامل نارسایی قلبی با برون‌ده بالا، آریتمی، کرانیوسینوستوز (Craniosynostosis)، بلوغ استخوانی سریع، اختلال رشد، میکروسفالی نسبی و تأخیر تکاملی است. در آزمایش‌ها معمولا تی‌اس‌اچ (TSH) بسیار پایین و تی‌فور آزاد (Free T4) و تی‌تری (T3) بالا هستند. در فرم ناشی از گریوز، آنتی‌بادی‌های گیرنده تی‌اس‌اچ اغلب مثبت‌اند، ولی در فرم ژنتیکی ممکن است منفی باشند. درمان اولیه شامل متی‌مازول (Methimazole) برای مهار ساخت هورمون تیروئید و پروپرانولول (Propranolol) برای کنترل علائم سمپاتیکی است. در فرم‌های پایدار ژنتیکی، چون بیماری خودبه‌خود خاموش نمی‌شود، معمولا درمان قطعی لازم است که شامل تیروئیدکتومی یا درمان با رادیوید (Radioiodine ablation) می‌شود. این دوقلوها نیز در ۸ سالگی تحت درمان با رادیوید قرار گرفتند که با هیپرتیروئیدی ژنتیکی پایدار سازگار است. نکته مهم نلسون این است که اگر تیروتوکسیکوز نوزادی بیش از چند ماه ادامه پیدا کند یا مادر سابقه گریوز نداشته باشد، باید به جهش فعال‌کننده گیرنده تی‌اس‌اچ شک کرد. #فصل_۶۰۶ #غدد