XPlain-Официальный

•Увеличение выведения азатиопина почками Неправильный ответ. Увеличение выведения азатиоприна привело бы к снижению концентрации лекарства в крови, это скорее уменьшило бы вероятность токсичности.

•Повышение активности фермента, метаболизирующего азатиоприн Неправильный ответ. При повышении активности фермента метаболизирующего ( ксантиноксидаза) азатиоприн, наоборот, снижается количество активных метаболитов препарата. В данной задаче описывается токсичность от активных метаболитов азатиоприна, а не их снижение.

•Нарушение всасывания азатиоприна в кишечнике Неправильный ответ. Нарушение всасывания азатиоприна в кишечнике может привести к недостаточному поступлению препарата в системный кровоток, снижая его терапевтическую эффективность. Однако в данном случае у пациента наблюдаются признак токсичности от препарата, такой как панцитопения, это скорее указывает на повышенную активность метаболитов азатиоприна, а не на его недостаток

Давайте разберемся в правильных и неправильных ответах на предыдущую задачу ◦ Ингибирование фермента, ответственного за метаболизм азатиоприна Правильный ответ Азатиоприн - пролекарство 6-меркаптопурина, иммуносупрессивное средство, которое подавляет синтез пуринов, путем ингибирования превращения PRPP в IMP—> ⬇️ДНК. Он часто используется для лечения воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона. Однако азатиоприн может привести к побочным эффектам, включая панцитопению (снижение количества всех клеток крови) из-за угнетения костного мозга. #HighYield Из анамнеза больного известно, что у него хроническая подагра, по поводу которого он принимает лекарство. Этим лекарством наиболее вероятно является аллопуринол. Когда аллопуринол принимается вместе с азатиоприном, он ингибирует ксантинаксидазу (этот фермент метаболизирует азатиоприн до неактивных метаболитов) тем самым приводит к повышению концентрации активного метаболита азатиоприна (6-меркаптопурина). Это может увеличить токсичность азатиоприна и его активные метаболиты в большем объеме начинают угнетать костный мозг. Снижение количества лейкоцитов (лейкопения), а также тромбоцитов (тромбоцитопения) и анемия (гемоглобин 10.9 г/дл) у этого пациента, в сочетании с афтозными язвами в ротовой полости, лихорадкой и ознобом, указывают на возможное развитие иммунодефицита, связанного с высоким количеством активных метаболитов азатиоприна.

Ответы будут через 24 часа 🙌

#тестыXPLAIN 45-летний мужчина поступил в отделение неотложной помощи с жалобами на озноб, лихорадку, болезненные язвы в ротовой полости. По словам пациента недавно он начал принимать азатиоприн для лечения воспалительного заболевания кишечника, которое проявляется схваткообразными периодическими болями в животе, диареей. Из анамнеза известно, что у пациента хроническая подагра, по поводу которого также принимает лекарство, но названия препарата не помнит. Осмотр показал множественные афтозные язвы в ротовой полости. Температура 38.2. АД 100/60 мм.рт.ст, пульс 100 уд./мин. ОАК: Гемоглобин: 10.9 г/дЛ Тромбоциты: 100.000/мм3 Лейкоциты: 2.500/мм3 Какой из следующих случаев, связанных с приемом лекарства привело к его текущему состоянию?

Для закрепления информации будем с вами решать тесты Давайте разберемся почему важно решать тесты Решение тестов — это один из наиболее эффективных способов обучения, особенно в таких сложных дисциплинах, как медицина или наука. Этот метод обучения базируется на принципах активного извлечения знаний и многократного повторения. Вот почему это работает: 1. Укрепление памяти 2. Выявление пробелов в знаниях 3. Развитие критического мышления 4. Подготовка к реальной практике 5. Повышение мотивации 6. Принцип “эффекта тестирования” • Научные исследования показывают, что тестирование помогает запоминать информацию лучше, чем простое чтение или повторение. • Процесс поиска ответа стимулирует мозг и усиливает понимание материала. 7. Повторение и закрепление материала 8. Развитие уверенности в своих знаниях

Знание этапов синтеза пиримидинов позволяет врачу понимать сложные механизмы на клеточном уровне, что важно для диагностики, лечения и разработки эффективных стратегий терапии. Это основа для осознания, как работает человеческий организм в норме и при патологиях.

  Клиническая значимость   Оротическая ацидурия   Это состояние возникает из-за неспособности организма превращать оротовую кислоту в уридинмонофосфат (UMP). Основная причина – дефект фермента уридинмонофосфатсинтазы, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу.   Симптомы: • В моче обнаруживаются кристаллы оротовой кислоты.   • Мегалобластная анемия, которая не улучшается при назначении витамина B12 или фолиевой кислоты. (недостаток тимидина препятствует нормальному эритропоэзу.)   • Задержка физического и умственного развития.   • Гипераммониемия отсутствует, что позволяет отличить это состояние от дефицита орнитинтранскарбамилазы (OTC). При последнем также повышен уровень оротовой кислоты в моче, но всегда присутствует гипераммониемия.   Лечение: • Основное лечение – пероральное назначение уридина. Это позволяет обойти дефект в пути de novo синтеза пиримидинов и восполнить недостаток необходимых нуклеотидов.  

#HY Для избежания токсичности метотрексата дается вместе с лейковорином (аналог фолиновой кислоты)  Пириметамин — антагонист фолиевой кислоты. Используется при лечении Toxoplasma gondii.

Гидроксимочевина — ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ингибируя S-клеточный цикл. Используется при лечении хронической миелоидной лейкемии, меланоме и серповидно-клеточной анемии !HY(увеличивает содержание фетального гемоглобина, HbF).   Метотрексат — ингибирует синтез фолатов, аналог фолиевой кислоты, ингибирует дигидрофолатредуктазу (↓ dTMP → ↓ ДНК и ↓ синтеза белков). Применяется при лечении таких состояний как: - Ревматоидный артрит -Эктопическая беременность -Аборт

#HY Препараты ингибирующие синтез пуринов   Лефлуномид — ингибирует дигидроорататдегидрогеназу. Препарат, используемый при лечении ревматоидного и псориатического артрита.   5-флуорацил (синтетический аналог пиримидина) — формируют 5-F-dUMP, который ингибирует тимидилат синтазу (↓ dTMP → ↓ ДНК и ↓ синтеза белков). Применяется при лечении рака кишечника, базальноклеточной карциномы (топически), рака молочной железы, рака яичников и рака головы и шеи.

Важные ферменты в синтезе пиримидинов   Carbomoyl phosphate synthetase-2 (rate limiting enzyme). • Это не тот же  сarbomoyl phosphate из цикла мочевины.   Ribonucleotide reductase • Ингибируется гидроксимочевиной. • Также восстанавливает UDP, CDP, ADP, GDP. dADP и dATP оказывают отрицательную обратную связь и ингибируют фермент ribonucleotide reductase. Результат: ↓ dTMP.   Thymidylate synthase • Ингибируется 5-фторурацилом (5-FU).   Dihydrofolate reductase   • Ингибируется метотрексатом (MTX) у эукариот.   • Ингибируется триметопримом (TMP) у прокариот.   • Сульфаметоксазол (SMX) нарушает синтез дигидрофолата (DHF) у прокариот.   Ко-тримоксазол = комбинация TMP + SMX.   • Ингибируется пириметамином у простейших.

Давайте разберем более сложную тему 🥶 Знание этапов синтеза пиримидинов важно для врача, так как это ключевой процесс в биохимии, тесно связанный с фундаментальными аспектами метаболизма, генетики и патофизиологии.

Не менее важным является знание о пиримидинах Давайте разберемся что это и почему их необходимо знать? Пиримидины — это органические соединения, входящие в состав  ДНК и РНК. Содержат одно азотистое кольцо. К пиримидинам относятся: • Цитозин (C) – встречается в ДНК и РНК. • Тимин (T) – входит только в состав ДНК. • Урацил (U) – входит только в состав РНК.

В продолжении темы 👇🏻 • Дефект фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HGPRT) приводит к нарушению превращения гипоксантина в IMP и гуанина в GMP → избыток мочевой кислоты и ↑ синтез пуринов de novo -> синдром Леш-Нихана. • Дефицит фермента ADA synthase приводит к тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (SCID — Severe Combined Immunodeficiency). Передается аутосомно-рецессивно. Это лишь одна причина возникновения этого заболевания. Кроме того, есть еще две причины SCID: 1. Дефект рецептора к IL-2 (Х-сцепленно-рецессивный) Без данного интерлейкина, лейкоциты прекратят свое деление 2. Мутация RAG — дефект рекомбинации VDJ - этот ген создаёт комбинации антител и TCR(CD3) Почему комбинированный иммунодефицит? - отсутствуют одновременно В и Т клетки

#HYИнгибиторы 6-меркаптопурин и его пролекарство азатиоприн -ингибируют превращение PRPP в IMP. Используется при лечении острой лимфобластной лейкемии и лимфомы (кроме Ходжкинской).  HY Аллопуринол увеличивает токсичность 6-меркаптопурина, так как он ингибирует ксантин оксидазу. Азатиоприн — используется при лечении ревматоидного артрита, трансплантации почек для супрессии иммунитета, воспалительной болезни кишечника. Микофенолат — ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (IMP). Используется при трансплантации органов для супрессии иммунитета, а также при люпус нефрите. Рибавирин -ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (IMP).Противовирусный препарат, используемый при лечении хронического гепатита С и респираторно-синцитиального вируса

#HighYield Что такое High-Yield? - дословно переводится как «высокодоходный, высокоурожайный». High-yield - это такие концепции, те знания, которые у Вас с большой вероятностью протестируют на экзамене. Понимание этих концепций также послужит отличной базой для клинической практики Пример HY топика https://youtu.be/DPYdXXt24Fo?si=rhZTGaYTnP3LaH1B

Самые сложные таблицы и темы из First Aid объясняем доступно и понятно 📚