Um novo estudo realizado por pesquisadores da Universidade de Oklahoma descobriu que o coronavírus SARS-CoV-2 pode estar causando uma condição médica secundária conhecida como Amiloidose Sérica A (SAA) Amiloidose . Já se sabe que as proteínas amiloides A séricas de fase aguda (A-SAAs) são secretadas durante a fase aguda da inflamação. Essas proteínas têm várias funções, incluindo o transporte de colesterol para o fígado para secreção na bile, o recrutamento de células imunes para locais inflamatórios e a indução de enzimas que degradam a matriz extracelular.
As proteínas Soro amiloide A (SAA) são uma família de apolipoproteínas associadas com a lipoproteína de alta densidade (HDL) no plasma. Diferentes isoformas de SAA são expressas constitutivamente (SAAs constitutivos) em diferentes níveis ou em resposta a estímulos inflamatórios (SAAs de fase aguda). Essas proteínas são produzidas predominantemente pelo fígado.
Os A-SAAs estão implicados em várias doenças inflamatórias crônicas, como amiloidose, aterosclerose e artrite reumatóide. Três isoformas de SAA de fase aguda foram relatadas em camundongos, chamadas SAA1, SAA2 e SAA3. Durante a inflamação, SAA1 e SAA2 são expressos e induzidos principalmente no fígado, enquanto SAA3 é induzido em muitos tecidos distintos. Os genes SAA1 e SAA2 são regulados nas células do fígado pelas citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6 e TNF-α. Ambos SAA1 e SAA2 são induzidos até 1000 vezes em camundongos sob condições inflamatórias agudas após exposição a lipopolissacarídeo bacteriano (LPS). Três genes A-SAA também foram identificados em humanos, embora se acredite que o terceiro gene, SAA3, represente um pseudogene que não gera RNA mensageiro ou proteína.
A amiloide A sérica (SAA) também é um marcador de fase aguda que responde rapidamente. Semelhante à PCR, os níveis de SAA de fase aguda aumentam horas após o estímulo inflamatório, e a magnitude do aumento pode ser maior do que a da PCR. Estímulos inflamatórios relativamente triviais podem levar a respostas SAA. Foi sugerido que os níveis de SAA se correlacionam melhor com a atividade da doença na doença inflamatória inicial das articulações do que a VHS e a PCR. Embora amplamente produzido por hepatócitos, estudos mais recentes mostram que SAA é produzido também por adipócitos, e sua concentração sérica está associada ao índice de massa corporal.
É importante ressaltar que como um marcador para a gravidade e o progresso da doença de COVID-19, a superexpressão da amiloide A sérica (SAA) para níveis que em outras doenças estão associados a um risco de amiloidose SAA.
Esta doença secundária é caracterizada pela formação e deposição de amilóides SAA nos vasos sanguíneos, causando inflamação, trombose e às vezes falência de órgãos, com sintomas semelhantes à síndrome inflamatória multissistêmica (SIM) observada em alguns sobreviventes de COVID-19.
Como tal, a fim de compreender melhor o perigo da amiloidose SAA no contexto de COVID-19, a equipe de estudo usou simulações de dinâmica molecular para estudar o efeito de um segmento de proteína SARS-COV-2 na formação de amiloide SAA.
A equipe de estudo descobriu que a presença do segmento de nove resíduos SK9, localizado na proteína do envelope, aumenta a propensão para a formação de fibrilas SAA por três mecanismos: reduz a estabilidade do hexâmero de transporte de lipídios, deslocando o equilíbrio em direção aos monômeros , aumenta a frequência de configurações propensas à agregação nas cadeias resultantes e aumenta a estabilidade das fibrilas SAA.
Os resultados do estudo, portanto, sugerem que as patologias relacionadas à amiloidose SAA são um risco de longo prazo de infecções por SARS-COV-2.
Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados por pares.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.18.444723v1
É interessante especular por que as regiões amiloidogênicas como SK9 nas proteínas SARS-COV-2 parecem ter um efeito tão pronunciado na formação de amiloide SAA.
The effect of SARS-COV-2 Infections on Amyloid Formation of Serum Amyloid AA marker for the severeness and disease progress of COVID-19 is overexpression of serum amyloid A (SAA) to levels that in other diseases are associated with a risk for SAA amyloidosis. This secondary illness is characterized by formation and deposition of SAA amyloids in blood vessels, causing inflammation, thrombosis and sometimes organ failure, with symptoms resembling the multisystem inflammatory syndrome (MIS) observed in some COVID-19 survivors. Hence, in order to understand better the danger of SAA amyloidosis in the context of COVID-19 we have used molecular dynamic simulations to study the effect of a SARS-COV-2 protein segment on SAA amyloid formation. We find that presence of the nine-residue segment SK9, located on the Envelope protein, increases the propensity for SAA fibril formation by three mechanisms: it reduces the stability of the lipid-transporting hexamer shifting the equilibrium toward monomers, it increases the frequency of aggregation-prone configurations in the resulting chains, and it…
