LanceBio Ventures

Crinetics купили! Еще одну нашу портфельную компанию купили за $10B, c премией 100% к рынку! У компании одобренный препарат по акромегалии и пайплайн продуктов по эндокринным заболеваниям. Для Vertex это еще один шаг к расширению бизнеса: это правильно, из узкоспециализированной компании, занимающейся только муковисцидозом, они уже превратились в важного игрока в области боли, генного редактирования и так далее, постепенно приближаясь к статусу большой фармы. Vertex же поглотил нашу портфельную компанию Alpine в области аутоиммунных заболеваний: с этой истории начался наш блог два с лишним года назад. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

«Умная» клеточная терапия FDA одобрила «умную» клеточную терапию компании Orca Bio – она на 74% раза позволяет снизить риск развития жизнеугрожающей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые проходят процедуру трансплантации костного мозга от донора. Обычно для лечения некоторых лейкемий и других подобных заболеваний у полностью совместимого донора отбирают клетки костного мозга и вводят их все сразу. Orca Bio применила инновационный подход: клетки донора делятся на три фракции: стволовые клетки и прогениторы, регуляторные Т-клетки (Треги, за которые недавно выдали Нобеля) и эффекторные Т-клетки (Tэфф). Первые две вводятся сразу, чтобы создать иммунную защиту против последующего введения Тэфф. Их вводят через два дня, и таким образом удается обеспечить их противораковую активность, при этом избежав во многих случаях РТПХ. Раньше пробовали совсем избавляться от Тэфф, но тогда и противораковая активность сильно падает. Проведенное сравнительное исследование показало, что новый подход не менее эффективен обычного, но намного реже вызывает РТПХ. Интересно, что Orca Bio – одна из немногих частных американских компаний с одобренным продуктом. Ее путь к одобрению был относительно коротким: образована в 2016 на базе разработок выдающегося ученого Ирвинга Вайсмана из Стенфорда, через 4 года стала единорогом (нечастый случай в биофарме), к настоящему моменту общий объем инвестиций более $625M. Набор инвесторов тоже необычен для биофармы: нет профессиональных биотех-VC, зато есть суверенный фонд Абу-Даби Mubadala (AUM $385B), крупная частная страховая США Kaiser Permanente, пенсионный фонд Иллинойса и какие-то неизвестные мне диптех-VC. Вообще выглядит довольно подозрительно, потому что такой набор инвесторов не способен обеспечить независимый контроль качества решений менеджмента. Но в совете директоров сидят компетентные люди (бывший CEO Новартиса, бывший CEO нашей портфельной компании Global Blood Тед Лав), чего, в данном случае, видимо, хватило (хотя оценка и количество вкачанных денег вызывают вопросы). Мы встречались с компанией в 2023, было очень интересно пообщаться, и можно было бы проинвестировать, если бы у нас был частный фонд (и если бы финмодель сошлась). Понятно, что компания в ближайший год, скорее всего, станет публичной. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Одобрен первый в мире CAR-T для лечения солидных опухолей Правда, одобрен в Китае (компанией CARSgen), но тем не менее: это важная веха. Все-таки впервые в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показано статистически значимое превосходство CAR-T над стандартом терапии – в раке желудка после двух предшествующих линий терапии, одном из самых мрачных показаний. Численное значение превосходства оказалось не таким уж большим: CAR-T снизили смертность на 31%, медианная общая выживаемость выросла с 5,5 до 7,9 мес., а 12-месячная – с 26% до 35%. Полного ответа не было ни у кого. Жалко, что случаев долговременной ремиссии совсем мало, в отличие от лимфом и лейкемий. Также в полтора раза чаще наблюдались тяжелые цитопении. И все же это важный прецедент: сколько я себя помню в этой индустрии (с 2010 года) попытки добиться эффективности CAR-T в солидных опухолях не прекращаются, и всякий раз всё ограничивается несколькими отдельными случаями, которые не удается масштабировать. Дело в ряде отличий солидных опухолей от онкогематологии, о которых я немного рассказывал в статье про клеточную терапию. Почему именно сейчас получилось – интересный вопрос. Наверняка сыграл роль выбор мишени – ею стал Claudin18.2, белок клеточных контактов, который слабее экспрессирован в здоровых тканях и сильнее экспонирован в опухоли (против него одобрено антитело zolbetuximab на первой линии рака желудка, а в разработке многообещающие биспецифики и ADC). Как всегда, будем ждать данных на большем количестве пациентов, глобальных исследований и потенциальных одобрений FDA/EMA, но прогресс начинается с малого – кто знает, может in vivo CAR-T сработают лучше. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Наконец-то M&A в нашем портфеле!!! AbbVie покупает Apogee за $10,9B, с премией 50% к рынку! Мы обратили на нее внимание в конце прошлого года, когда были опубликованы хорошие данные по Zumilokibart, антителу против IL-13 по атопическому дерматиту. Это известная мишень, против нее есть антитело lebrikizumab, но у Zumilokibart благодаря инженерии Fc-фрагмента удалось добиться периода полувыведения более 77 дней (против 21 дня у обычных антител). То есть его можно при той же эффективности вводить в несколько раз реже (всего 2-4 раза в год). Разумеется, если оно успешно пройдет фазу 3 и будет одобрено. Сама компания — пример очень успешной научно-инвесторской истории. Основана в 2022, поддержана крутейшими инвесторами RTW и Venrock, лицензировала Zumilokibart на этапе доклиники. В 2023 вышла на IPO, подняв $300M, в том же году вышла в клинику. И, как видно на графике, выросла с тех пор >6.5x за 3 года. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

In vivo CAR-T на ASCO Компания Kelonia, недавно купленная Eli Lilly (я писал об этом тут), доложила новые клинические результаты in vivo CAR-T по множественной миеломе на конференции ASCO. У всех пациентов с достаточно длинным сроком наблюдения (n=6) полный или почти полный ответ. У всех пролеченных (n=18) тоже наблюдался хотя бы частичный ответ. Мне правда, кажется не очень честным, что компания говорит о 100% ORR (а все журналисты за ней повторяют), если на картинке ясно виден спрогрессировавший пациент и еще один, ставший MRD-положительным. Но цифры всё равно очень хорошие, и безопасность пока на высоте. Почему это важно? Ex vivo CAR-T, ставшие уже стандартом терапии множественной миеломы и некоторых лимфом, очень дорогие и долгие в производстве и требуют предварительной химиотерапии, чтобы уничтожить как можно больше злокачественных клеток пациента. In vivo CAR-T — это готовая вирусная конструкция, "с полки", с относительно низкой себестоимостью и не требующая прекондиционирования. Правда, я немного удивился, узнав, что Kelonia используют лентивирусный вектор — всё-таки для него не исключена интеграция в геном, которая может вызвать злокачественное перерождение, и in vivo ее сложнее проконтролировать. Так что, боюсь, в редких случаях лечение может вызвать вторичный рак крови (я знаю, что так неправильно, но зато коротко). В общем, ставка Lilly размером $7B скорее оправдывается, но нужны данные более длительного наблюдения на большим числе пациентов — это всего лишь первая фаза. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Сколько стоит разработать лекарство? Зависит от того, как считать. Можно взять все прямые затраты на одно лекарство: стоимость доклиники и клиники, производства, оплату труда. Получится большая сумма, сотни миллионов долларов, но для препарата, который будет потом продаваться на миллиарды в год, как-будто оправданная. А что, если он провалится? Или не оправдает прогнозы продаж? Или из всего вашего портфеля десяти препаратов выстрелит только один? Поэтому более честный подход — взять все затраты на разработку и поделить на количество одобренных продуктов. Например, за последние 5 лет, что и сделано на графике. Получаются заоблачные цифры, некоторые компании тратят $5-10B в расчете на один препарат. В среднем — $4.6B! Хорошо, если получится мегаблокбастер, но так тоже бывает не всегда. А еще интересно, что у разных компаний разный подход: Eli Lilly активно диверсифицирует портфель, Novartis, наоборот, концентрирует и увольняет "ненужных сотрудников". В долгосрочной перспективе побеждают компании, которые лучше умеют воспроизводить механизм инноваций, справляться с патентными обрывами, комбинировать ригидность коммерческой деятельности со свободой R&D. Это очень сложная задача, поэтому неудивительно, что у C-level executives зарплаты многомиллионные — за таких идет борьба. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Eli Lilly жжет! Компания купила за один день три компании в области вакцинации — это рекорд, и выход в новую область для неё. Дал небольшой комментарий тут: https://oninvest.com/article/pobedit-demenciu-v-kakie-napravlenia-eli-lilly-vkladyvaet-4-mlrd

Проблемы клинических исследований Это пост от 2019 года, с поездки на ASCO, но не сильно что-то изменилось. "По горячим следам перескажу вкратце доклад Ian Tannock на мою любимую тему: недостатки современных клинических исследований. Интересно только специалистам. 1. Использование суррогатных конечных точек, не представляющих ценности для пациентов. Только 14% препаратов, одобренных FDA в течение 5 лет по суррогатным точкам, показали впоследствии преимущество по OS. 2. PFS, который часто используется как суррогатная точка, очень чувствителен к dropouts и censoring. Если между группами возник сильный перекос, разнице в PFS доверять нельзя. 3. Предлагается использовать Fragility Index (FI), который показывает, сколько, допустим, респондеров нужно поменять на нон-респондеров, чтобы статистическая значимость пропала. Из 17 исследований оказалось, что медианный FI=2 (межквартильный интервал 0-26). 4. Навязшее в зубах (но все еще распространенное) использование p<0.05 как единственного критерия успеха исследования. Напоминаю, р ничего не говорит о правильности гипотезы, ничего не говорит о клинической значимости различий, по р нельзя судить о размере эффекта. 5. Можно ли верить статьям? Можно, если читать их полностью и критически. В большинстве статей с проваленной первичной конечной точкой в абстракте выпячивалось различие по вторичной. Большинство статей с заметными SAE они вообще не упоминались в абстракте. 6. Врачи преуменьшают токсичность препаратов в клинических исследованиях! 58% фатальных НЯ отсутствовали в первой версии label. А при сравнении self-reported токсичностей и тех, о которых докладывали врачи, оказывалось, что первые значительно более выражены. 7. Разница между эффективностью в КИ и в реальном мире весьма заметна. Одна из причин здесь – набор в КИ в среднем более молодых и здоровых пациентов, чем в потом в практике. 8. КИ редко включают оценку стоимости и ценности (value) и попытки снизить эту стоимость простыми методами. Интересный кейс – прием абиратерона (против метастатического рака простаты) после еды позволяет снизить дозу в четыре раза по сравнению с приемом на пустой желудок без потери эффективности. Причем учет PK/PD и стратегия Near Equivalence Trial позволяет снизить выборку по сравнению с non-inferiority trial".

Хорошие новости о гепатитах Компания GSK опубликовала более подробные данные об РНК-препарате bepirovirsen: он позволил добиться "функционального излечения" у 19% пациентов в двух исследованиях фазы 3, что на 19% больше, чем в плацебо-группе. То есть пациенты, которые раньше должны были постоянно принимать препараты, подавляющие репликацию вируса, прекратили их принимать, и при этом вирус у них не обнаруживается. РНК-препарат, разработанный компанией Ionis, связывается с РНК вируса и препятствует трансляции белков, а кроме того, усиливает иммунный ответ против вируса. Насколько долговременна защита — покажет время, компания GSK говорит, что у 90% ответ сохранялся в течение 3 лет. Многие считают, что хорошо бы все же добиться полного излечения — а для этого надо как-то удалить из гепатоцитов засевшую там ДНК вируса (так называемую cccDNA). Для это подходят инструменты генного редактирования, и недавно компания Precision Biosciences, за которой мы внимательно следим, опубликовала первые многообещающие клинические данные. Их препарат на основе нуклеазы снизил cccDNA в 10 раз после всего одного укола, у всех пациентов упала вирусная нагрузка. Очень важно посмотреть, что будет дальше. И, наконец, препарат булевиртид компании Gilead получил ускоренное одобрение в США для лечения гепатита-дельта. Его вызывает даже не вирус, а вирусоид, который в каком-то смысле паразитирует на вирусе гепатита В, потому что для размножения ему требуется часть белков, кодируемых геномом вируса гепатита В. Гепатит-дельта характеризуется ещё более тяжелым течением болезни — половина пациентов умирает в течение 5 лет. Булевиртид — синтетический пептидный фрагмент человеческого белка NTCP, который вирусоид гепатита-дельта использует для проникновения в клетку, — единственное одобренное лекарство от этой болезни. Интересна судьба этого препарата. Он был изобретён учёными из университета Гейдельберга и INSERM (Франция), испытывал трудности с финансированием, и ещё на этапе начала клинических исследований в него инвестировал дочерний фонд РВК — Максвелл Биотех. Была создана компания «Гепатера», и при поддержке фонда Сколково проведены клинические исследования 1 и 2 фазы в России, Украине, Германии совместно с компанией MYR GmbH. В 2015 году мы серьезно рассматривали возможность войти в проект, но посчитали его слишком рискованным, а рынок — маленьким. По данным исследований препарат был зарегистрирован в России, а также получил условную регистрацию в ЕС. В 2020 компания MYR была куплена Gilead за 1,15 млрд евро. Затем в 2022 FDA отклонило заявку на одобрение, и только сейчас удалось преодолеть все барьеры и добиться регистрации. Таким образом, булевиртид стал единственным препаратом, клиническая разработка которого происходила в РФ силами российских разработчиков, и который потом получил регистрацию в США и ЕС. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Одна молекула — огромный эффект Наступил июнь, а это значит, что из рога изобилия хлынули новости с ASCO. С ностальгией вспоминаю эти поездки в Чикаго на крупнейшую онкологическую конференцию (около 40 000 участников), где приходится бегать из зала в зал по длинным коридорам, чтобы успеть на самое интересное. Пока все обсуждают, так ли хорош KRAS-ингибитор, который в два раза повысил выживаемость при леченом раке поджелудочной, упомяну менее заметный ингибитор киназы ALK lorlatinib от Pfizer (обратил на него внимание благодаря посту онколога Григория Чижа, рекомендую его канал). Лекарство показало по-настоящему прорывные результаты при ALK-положительном подвиде рака легкого — на картинке 7-летние данные выживаемости без прогрессирования. Правда, нужно посмотреть, что будет с данными общей выживаемости, но пока они тоже неплохие. Сама молекула — шедевр разработки медицинских химиков из Pfizer. За основу был взят кризотиниб, с которым lorlatinib потом и сравнивали. У кризотиниба несколько проблем: он не проникает в мозг (и, соответственно не влияет на мозговые метастазы), выталкивается клеточным насосом P-gp наружу, не действует на мутантные формы ALK. Решение было найдено в циклизации молекулы: 14-членный цикл позволил добиться жесткой структуры, а замещение боковых радикалов дало меньшее сродство к P-gp и большую липофильность. При этом размер молекулы остался сравнительно небольшим, так что она отлично подходит к карману ALK, и опухолевые клетки у наивных пациентов практически не выживают. Конечно, идеальных молекул нет — к lorlatinib тоже возникает резистентность, у него есть неприятные нежелательные явления, но всё равно, таких случаев, чтобы один киназный ингибитор давал такой заметный эффект, совсем немного. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

📈 Панельная дискуссия с фемтех-инвесторами: открытая запись Друзья, на конференции Femtech Force Jam 2026 мы собрали за одним столом инвесторов и экспертов, чтобы поговорить о деньгах, отказах и о том, где индустрия недооценена. Теперь делимся записью со всеми! Что обсуждали с экспертами: 🔶 Почему на эндометриоз, СПКЯ и менопаузу уходит только 4% R&D-бюджетов и как это меняется 🔶 Что инвесторы хотят видеть до раунда, а что можно достроить после 🔶 Go-to-market в женском здоровье: корпоративные бенефиты, страховщики, B2C, что реально конвертируется в рост 🔶 Самая частая причина отказа, и бывает ли, что «нет» становится «да» 🔶 Какие категории в фемтехе сейчас недооценены и где будет следующий прорыв Участники: Илья Ясный (LanceBio Ventures), Карина Вазирова (Borski Fund, FemTech Lab), Рината Иллюбаева (Tumar Innovation Hub). Модератор — Элина Валеева, фаундер Essence Очень рекомендуем к просмотру. По отзывам — одна из самых интересных сессий среди всей конференции ➡️ Смотреть запись можно тут: https://youtu.be/_K5Rf3YHRoM @FemtechForce — о технологиях для здоровья женщин

Исчезающее лекарство С интересом посмотрел ролик Vertasium про проблему кристаллического полиморфизма в фармацевтике. Правда, когда копнул поглубже, ролик меня разочаровал. Там неплохо излагается суть проблемы, с которой компания Abbot столкнулась в 1998 году. Лекарство от ВИЧ, ритонавир, которое производилось в виде геля в капсулах, вдруг стало выпадать в осадок в процессе производства или хранения. Пришлось отозвать препарат с рынка (его лишились десятки тысяч больных ВИЧ) и срочно разбираться с проблемой. Исследователи из США полетели в Италию, где лекарство все еще получалось как раньше, чтобы понять, где зарыта собака. Ко всеобщему ужасу, в Италии препарат тоже стал выпадать в осадок. Выяснилось, что виновата более стабильная полиморфная форма (Form II), и маленькие кристаллики, которые исследователи случайно привезли из США на одежде или теле, спровоцировали кристаллизацию и в Италии. В итоге формой II оказались "заражены" все запасы и производственные линии Abbott, но в компании довольно быстро разобрались, как превратить форму II в форму I, а из нее сделать стабильную жидкую форму. Затем к 2005 году компания разработала и выпустила на рынок ритонавир в форме аморфной твердой дисперсии, которую от кристаллизации предохраняют специальные добавки (а наличие кристаллов контролирует рентгеновской дифракцией и рамановской спектроскопией). И вот этот момент в ролике Веритасиума совершенно упущен. Вместо этого делаются пугающие прогнозы о том, что с вероятностью 1% (почему именно один?) такая история может повториться с любым другим лекарством. Кроме того, в ролике много отвлкающих (развлекательных?) моментов типа аналогий с шоколадом и серебром. На мой взгляд, они несколько затрудняют восприятие основной идеи. Случай с ритонавиром дал сильный толчок для развития в области полиморфов, и теперь изучение полиморфов стало обязательной частью фармацевтической разработки (в том числе с предварительным компьютерным моделированием — по честному, с силовыми полями, AI тут не поможет). А регулятор обязательно требует информацию о полиморфах и контроле за ними. Правда, даже современные методы моделирования не всегда помогают — эксперимент остается главным судьей (как и вообще в разработке лекарств). Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Эволюция иммунной системы Повтор моего поста из фейсбука трехлетней давности, но актуальности он, наверное, не потерял — я прочитал и мне показалось очень интересно. Случайно наткнулся на интереснейшую статью 2017 года об иммунной системе позвоночных. Она посвящена тому, как внутри эволюционирующей системы возникла еще одна, вложенная эволюционирующая система. Причем, как сказано в статье, если обычно в ходе эволюции дарвиновский отбор переходит на следующий уровень организации, то на предыдущем он ослабляется или совсем исчезает. А тут у позвоночных появилась система с отбором дарвиновского типа на клеточном уровне. Судя по всему, это уникальное событие, сравнимое с появлением многоклеточности или языка, потому что появилась новая информационная система с неограниченными возможностями хранения информации об антигенах. Интересно, как естественный отбор привел к появлению внутри некоторых организмов вложенной системы естественного отбора, которая способствует выживанию этих организмов – похоже, это единственный такой случай. Далее авторы рассматривают вопрос, почему такая система развилась только у позвоночных, и как это произошло. Они формулируют гипотезу о том, что ключевым событием стало возникновение системы периферической толерантности, которая обеспечивается регуляторными Т-клетками. На это указывает то, что именно она появляется примерно одновременно с событием полногеномной дупликации (так называемый большой взрыв в районе начала Кембрия), сопровождавшим появление позвоночных, а остальные компоненты системы адаптивного иммунитета появляются раньше. Второй важный компонент – клональная амплификация, которая тоже есть только у позвоночных. Важную роль сыграл и всё усложнявшийся микробиом, который требовал более тонкой настройки баланса между толерантностью и активностью против чужих антигенов. Еще одна интересная гипотеза – что именно адаптивный иммунитет с отбором дарвиновского типа обеспечил позвоночным эволюционный успех. В частности, не обнаружено позвоночных без него. Тут авторы проводят интересное сравнение с эукариотами, от которых не осталось следов организмов, скажем, без митохондрий.

Надежды на новый стандарт в раке легкого пошатнулись Полтора года назад был опубликован результат китайского исследования фазы 3 биспецифического антитела ivonescimab (PD-1/VEGF-A) в раке легкого. Как многие и опасались, возрос риск того, что при повторе исследования результаты будут не такими звездными. Компания объявила, что PFS (выживаемость без прогрессирования) не достигла статистической значимости в промежуточном анализе. Это может означать, что при финальном анализе препарат будет снижать риск прогрессирования уже на на 49%, а на 18-35%. Тоже, конечно, неплохо, но трансформируется ли это в преимущество по общей выживаемости? Данные из китайского исследования будут через 10 дней, и аналитики прогнозируют не более 20%. Опять же, при переходе от китайского к глобальному исследованию это снижение может и вовсе нивелироваться. Размер этого снижения будет определять, сможет ли новый агент стать новым стандартом терапии первой линии рака легкого. Leerink подготовил впечатляющий глубокий анализ корреляции PFS, OS и ORR в этой области (см. рис.), пытаясь спрогнозировать, куда попадет результат. Тем временем, бигфарма уже назаключала сделок в этой области — на пятки наступает Pfizer, Merck, BMS/BioNTech. Посмотрим, что получится у них. А мне вспомнилось, как я году в 2015 пытался по количеству набранных и выбывших пациентов спрогнозировать вероятность успеха исследования фазы 3 дендритноклеточной вакцины по раку почки. К сожалению, она провалилась, но опыт был очень полезный. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Применение AI для связывания антител Возьмем 106 комплексов антитело-лиганд из PDB (Protein Data Base, база данных белковых структур). Смешаем антитела с антигенами в случайном порядке и попросим AI найти правильные экспериментальные пары среди 11 342. У нас же есть AlphaFold, который получил Нобелевку и другие инструменты, обученные на сотнях тысяч структур. Насколько точным получится результат? Ответ оказался неприятным: современные модели действительно умеют строить очень правдоподобные комплексы белков — но плохо понимают, какие из них биологически реальны. Даже для случайно перемешанных пар антитело-антиген AI часто выдавал высокий confidence score — внутреннюю оценку уверенности модели. Геометрия интерфейса выглядит убедительно, поверхности подходят друг к другу, столкновений атомов почти нет, и AI делает вывод, что связывание есть, а на самом деле его нет. Проблема в том, что современные модели оценивают в первую очередь структурную согласованность модели, а не специфичность связывания. Проще говоря, AI хорошо отвечает на вопрос "можно ли в принципе состыковать эти белки", но гораздо хуже — на вопрос "связываются ли именно эти два белка в живой системе". Особенно трудно это работает для антител. Их связывающие участки — сверхвариабельные петли, которые быстро эволюционируют и меняют форму. Для обычных белков эволюция оставляет мощный статистический след: если две аминокислоты меняются согласованно, модель может догадаться, что они контактируют. Но у антител этот сигнал гораздо слабее. Специфичность часто определяется гибкостью, локальной динамикой и тонкими энергетическими эффектами, которые почти не видны в статических структурах из PDB. Здесь требуются молекулярно-динамические расчеты, причем учитывающие факторы, которых в PDB может и не быть (потому что это чаще всего снимок кристалла, то есть условия совсем искусственные). В каком-то смысле это общая проблема современного генеративного AI. Такие модели часто лучше умеют создавать новое, чем отличать правильное от неправильного. Они хорошо генерируют правдоподобный текст, код, изображения или белковые структуры — но заметно хуже распознают ошибки, ложные совпадения и «почти подходящие» варианты. Во многом это связано с устройством обучающих данных: модели обычно видят огромное количество успешных примеров, но гораздо реже — качественные отрицательные примеры. В случае антител PDB содержит в основном реальные комплексы связывания, но почти не содержит «неудачных» пар, которые выглядят убедительно, но не работают биологически. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

Настоящий ученый Многие помнят историю мальчика KJ, для которого за семь месяцев создали полностью персональное лекарство от тяжелой генетической болезни (кстати, там поучаствовал наш бывший соотечественник Федор Урнов). Прошел год с объявления новости, ученые получили престижную премию, и один из них, Киран Мусунуру, выступил на открытии Конгресса по генным и клеточным терапиям. Его речь меня впечатлила. Он сказал, насколько важно быть самым жёстким критиком для себя самого. О том, что, несмотря на понятный энтузиазм вокруг истории KJ, у нее есть несколько важных ограничений: "По сути это и не было наукой. Это не было клиническим исследованием. Это не было излечением [...] Лучшее, на что мы можем надеяться — что мы превратили неизлечимое заболевание в более мягкое, поддающееся контролю состояние. Но и об этом еще рано говорить. Это была персонализированная терапия для одного-единственного пациента — мы не можем сказать, что она значит для кого-либо еще". "Мы не должны уподобляться торговцам чудодейственными снадобьями и питать ложные надежды… На нас лежит огромная этическая ответственность — не вводить семьи в заблуждение относительно того, что действительно возможно". «На самом деле мы пока не знаем ничего, — сказал Мусунуру. — Нам необходимо проводить клинические испытания — и научно, и этически безупречные". Как мне импонирует этот взгляд! Как он контрастирует с желанием очень многих исследователей продавать то, чего еще нет, выдавать исследования на нескольких людях за валидацию терапии или, как в случае российских онковакцин — экспериментальный метод, по которому не опубликовано никаких клинических данных — за прорывную разработку.

К разговору об AAV и невирусной доставке Это фб-пост генетика Димы Прусса. Мои комментарии в конце. Генная терапия против синдрома Гурлер привела к опухоли мозга у ребёнка. Но уже ясно, что надо изменить, чтобы избежать таких проблем в будущем... За всё эпоху развития генной терапии главной опасностью её методов была возможность ошибочной поломки каких-то важных генов в каких-то клетках, которая может привести к раку. Побочный эффект, с которым необходимо справляться, если требуется редактирование генов. В последнее время много надежд возлагается на генные терапии, в которых не происходит вообще никакого редактирования сломанного гена человеческого генома, а просто нормально работающий ген добавляется в клеточное ядро вовне хромосом. Внехромосомные стабильные генетические элементы - так называемые эписомы - формируются при заражении клеток адено-ассоциированными вирусами (AAV), почти безвредными вирусными частицами, геномный материал которых остаётся во многих инфицированных клетках навсегда. Но не в интегрированном виде в наших хромосомах, а в эписомах - внехромосомных циклических молекулах ДНК, обычно составленных из сразу нескольких копий вирусного генома. К настоящему времени уже более 6000 пациентов получили генные терапии на основе AAV. Не во всех испытаниях дело пошло гладко. Адено-ассоциированные вирусы от природы любят клетки печени, и в случаях системного применения больших доз AAV, особенно у пациентов с предшествующими болезнями печени, было несколько случаев тяжелого гепатита и даже смертельные исходы. Поэтому по возможности сейчас стараются применять меньшие дозы генетически модифицированных вирусов и применять их не системно по всему организму, а по возможности только в конкретных тканях и органах. И вот 4 года назад, когда лечили годовалого мальчика с синдромом Гурлер, AAV ввели ему локально в полости головного мозга - субарахноидальные цистерны. Синдром, открытый австрийским педиатром Гертрудой Гурлер (Hurler), начинается нарастающими нарушениями развития с возраста нескольких месяцев, и в полной мере проявляется к году или двум. Уровень развития ребёнка так никогда и не превышает нормы 2-3-х летнего возраста. Примерно к 10 годам исход летальный. Причиной болезни являются рецессивные мутации гена, ответственного за расщепление особых длинных углеводных молекул. Когда этот ген не работает, нерасщепленные полисахаридные молекулы постоянно накапливаются в клетках и в конце концов убивают их. У маленького пациента с AAV-терапией, темп умственного развития полностью восстановился, но в возрасте 5 лет обнаружилась нейроэпителиальная опухоль в мозгу, которую удалось вырезать, к счастью, без последствий для мозга. Мальчик сейчас в "нулевке" (kindergarten) и запоем читает книжки. Причины злокачественной трансформации удалось найти не сразу, но с арсеналом самых современных геномных методов всё постепенно встало на свои места. Внутрь характерного своим онкогенным потенциалом гена PLAG1 встроился обломок генома AAV, сохранивший часть терапевтического гена, которую исследователи снабдили мощнейшим промотором. Под контролем этого промотора ген PLAG1 заработал как сумасшедший, провоцируя деление клеток, и постепенно потомки трансформированной клетки вышли из-под контроля. Продолжение в комментариях

Хорошие данные по миодистрофии Дюшенна — компания RGNX падает. Почему? RegenexBio — один из флагманов в мире генной терапии: это ее технологии лежат в основе знаменитой Золгенсмы. Вчера они опубликовали данные для своего генотерапевтического продукта по миодистрофии Дюшенна. Их многие ждали и думали, что на хороших новостях компания вырастет. Но, несмотря на хорошие данные (там было два серьезных нежелательных явления, но их успешно вылечили), она упала на 38%. Дело тут в том, что одновременно компания опубликовала квартальный отчет, и вот он рынку не понравился. Компания тратит очень много кэша ($90M в год), и денег осталось до начала 2027. Скорее всего, ничего важного уже не произойдет, и акционеры размоются в ходе неизбежного раунда финансирования. А хорошие данные, видимо, были уже заложены в цену акций. Так что при принятии решения об инвестировании нужно уметь не только анализировать клинические данные, но и чувствовать сантимент вокруг компании, понимать нюансы, потенциально влияющие на цену. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе — мы делаем это уже больше 8 лет! А в следующем посте — интересные подробности про другой продукт RegenexBio от профессионального генетика Димы Прусса.

Мой комментарий для GlobalData Засветился в заметке о невирусных средствах доставки генной терапии: Non-viral gene therapies emerge as key players amid viral safety bottlenecks

Химеры голодные, но недостаточно Знаковое одобрение совершенно новой модальности — таргетной деградации белков — оказалось несколько подпорченным: первый блин вышел комом. Про эту модальность на Биомолекуле пять лет назад вышла статья под названием "Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства". Фишка в том, что вместо подавления функции белка (ингибирования) ученые открыли возможность уничтожить белок совсем, используя клеточный механизм его деградации. Идее 25 лет, компания Arvinas была основана в 2012, в 2019 начались клинические исследования, и 1 мая 2026 года — первое одобрение (в партнерстве с Pfizer). Однако клинические результаты пока скорее разочаровывают: препарат, направленный на деградацию эстрогенового рецептора для лечения рака молочной железы, не смог повысить выживаемость по сравнению с контрольной группой. Одобрен он был по ускоренной процедуре лишь у пациенток с мутацией ESR1, где смог показать преимущество по безрецидивной выживаемости (PFS) в три месяца. Результат не впечатляет, но это первый прецедент. Надеемся, что следующие продукты покажут более яркие результаты — может быть, этот будут молекулярные клеи Monte Rosa, о которых Анна Костикова говорила в своем интервью. Arvinas же сейчас стоит вдвое дешевле, чем в момент выхода на IPO в 2019 и в 10 раз меньше, чем на пике в 2021. Интересно, что другой крупный игрок в этой области — Kymera — сами предлагали нам рассмотреть их для инвестиции году в 2016, когда они были еще частными, но что-то не сложилось. Вот у них с точки зрения инвестиций всё хорошо, Market Cap $6.8B. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!