Mayonnaise PET

Кортикальные карты уровней накопления трейсеров и их изменений за 2 года follow-up. 11С-PiB характеризует уровень нерастворимого амилоида, 18F-Flortaucipir – тау, а 11С-PK11195 – транслокаторного белка, связанного с нейровоспалением. По буквой А сгруппированы данные, относящиеся к когорте с исходно высоким амилоидом (УКР мигрирующие в сторону деменции), а под буквой B – к когорте с низким базовым уровнем (т.е. на самой ранней стадии болезни Альцгеймера, либо вообще не болеющие ей). Можно заметить, что на ранней молекулярной стадии болезни не происходит значимых изменений TSPO, тогда как на поздней он даже снижается

Ещё один метод изучения in vivo головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера - визуализация нейровоспаления. Возьмём, например, TSPO - трансмембранный белок, участвующий в транспорте холестерина и порфиринов от внешней ко внутренней мембране митохондрий. В ЦНС этот протеин экспрессируется, в основном, в микроглии и реактивных астроцитах; соответственно, его классический лиганд РК11195, помеченный изотопом 11C, используется для оценки совокупной плотности этих двух маркеров нейровоспаления (подробнее про TSPO и его лиганды можно почитать, например, здесь). Для клинической диагностики это все не очень подходит, в силу низкой специфичности, а вот для исследований патофизиологии - в самый раз. Предполагается что активированная микроглия участвует в развитии болезни Альцгеймера дважды: сперва пожирая амилоидные фибриллы - нейропротективный фенотип (недавно слышал на одной конфе, что сбой этого процесса, вероятно, является ключевым фактором патогенеза), а затем уничтожая нейроны, пораженные включениями тау - цитотоксический фенотип. На продромальной стадии болезни (умеренные когнитивные нарушения в симптоматике при достаточно высокой концентрации амилоида на ПЭТ) в мозге 85% больных были найдены также и кластеры нейровоспаления. Локальные уровни амилоида и TSPO на этой стадии коррелировали, а уровни тау и TSPO – нет, то есть воспаление взаимодействовало преимущественно с амилоидозом. Лонгитьюдное исследование этой же когорты больных показало, что со временем уровни амилоида и тау нарастали, а уровень TSPO снижался. При этом, интенсивность и локализация нейровоспаления перестали коррелировать с амилоидозом и начали – с уровнем тау. А где тау, напомню, там и потеря нейрональной массы. Вдобавок, ещё одна группа с УКР и исходно низким уровнем амилоида (и отсутствием тау) – иными словами, больные на доклинической стадии – за время двухлетнего наблюдения показала корреляцию уровней амилоида и TSPO, ещё раз подтверждая гипотезу о роли нейровоспаления на раннем этапе. Все это, конечно, пока пилотные исследования на малой выборке, которые, правда, хорошо перекликаются с результатами на животных. Кстати, до кучи можно вкинуть еще одну прошлогоднюю работу на человеках, где было показано, что чем выше периферические маркеры воспаления (интерлейкины и TNFα в цереброспинальной жидкости) на раннем доклиническом этапе болезни – у когнитивно сохранных, генетически предрасположенных пациентов – тем ниже уровне уровни амилоида и тау в тех анатомических зонах, где они обычно образуются. Соблазн поиграть про- и противовоспалительными компаундами при разработке новых вариантов терапии тут очевиден, как и научная/клиническая значимость ПЭТ – при испытании и, даст бог, применении этих препаратов, надо будет обязательно учитывать молекулярную стадию болезни.

Нерастворимый Тау распространяется из региона первичного накопления в височной доле в медиальную теменную и латеральную лобную области. Рост количества тау-аггрегатов составляет 3,6% в год у недементных (начальная стадия БА) и 10% в год у дементных пациентов. У участников с отсутствием амилоидных бляшек рост базового уровня нерастворимого тау фактически отсутствовал

Приехал свежий препринт о механизмах развития болезни Альцгеймера. Коллабораторы взяли когорту из 327 участников с разным амилоидным и когнитивным статусом, у которых были измерены: а) уровень растворимого гиперфосфорилированного тау-белка в спинномозговой жидкости, б) уровень когнитивных нарушений, в) отложение в мозге амилоидных бляшек (измеренное при помощи Ab-PET) и г) накопление в мозге нерастворимых аггрегатов тау белка (tau-PET), причем последнее измерялось неоднократно, что позволяло оценить скорость распространения тау в разные регионах мозга. Авторы опирались на несколько ранее доказанных явлений, а именно: что амилоидные бляшки возникают в начале БА и не коррелируют с развитием симтомов, а тау-включения – напротив, коррелируют, что распространение тау в мозге осуществляется по проводящим путям, т.е. по аксонам, а также – что наличие в межклеточной жидкости амилоидных бляшек стимулирует нейрональную активность, в частности аксонарный транспорт. Путем сложных (реально сложных!) статистических вычислений – тестирования различных гипотез взаимодействия четырех вышеуказанных измерений, авторы сконструировали модель патогенеза БА, которая вкратце выглядит так – см. рисунок. Вначале накопление амилоидных бляшек вызывает увеличение количества растворимого гиперфосфорилированного тау и его распространение через аксоны и синапсы. Повышение концентрации растворимого тау ведет к образованию нерастворимых включений неправильно свернутого тау, которые, в свою очередь, начинают самореплицироваться и через гибель нейронов обуславливают когнитивный дефицит. Причем быстрое распространение растворимого тау в отдаленные регионы характерно для начальных стадий болезни, до появления симптомов, тогда как локальная аггрегация нерастворимых включений и расширение "очагов патологии" наблюдается уже на поздних стадиях. Из работы следуют и практические выводы по терапии. Существующие (и провалившиеся в клинисследованиях) анти-амилоидные препараты, равно как и разрабатывающиеся анти-тау агенты, снижающие выработку и фосфорилирование тау, могут быть эффективны только на очень ранних стадиях, до того, как патология распространилась по всему мозгу. Пока не разработаны специфические ингибиторы реакции свертывания тау, все, на что мы можем влиять – скорость развития болезни. Но и это немало: пример с лечением ВИЧ говорит нам о том, что болезнь можно успешно купировать и контролировать в течение долгих лет. Остается добавить от себя, что как только появится эффективная терапия, станет осмысленной и ранняя диагностика – все эти дорогие ПЭТ-исследования с амилоид- и тау-специфичными лигандами, которые разработаны и верифицированы много лет назад, но в нашей, например, стране до сих пор не используются за ненадобностью.

Ребята из Сберлоги попросили запостить информацию об их докладе и поиске сотрудничества по RNAseq. Доклад об электрофизиологическом и транскриптомном исследовании на мышиной модели шизофрении. Сам я в мышах ничего не понимаю, работал с ними в последний раз на втором курсе, а к животным в психиатрии отношусь с большой осторожностью. Но при этом горячо люблю мультимодальные исследования. Так что вот: https://t.me/sberloga/120

С помощью нейроимпланта остановили депрессивный эпизод у 36-летней пациентки - статья в Nature Medicine. У пациентки, которую зовут Сара, была резистентная к лечению депрессия: не помогли антидепрессанты, курс ЭСТ и ТМС. Но эффект от экспериментального лечения появился почти сразу. А за двенадцать дней с нейроимплантом пациентка вышла в полную ремиссию. В середине 2010-х уже пробовали подавлять активность в передней поясной коре с помощью вживленных электродов. Это должно было уменьшить навязчивые негативные мысли, которые почти всегда сопровождают депрессию, но в главном исследовании значимых результатов не получили. Новый подход основан на двух идеях: депрессия требует персонализированного подхода; нейроимплант должен регулировать сам себя. Саре на первом этапе вживили десять электродов, которые считывали активность в связанных с депрессией участках мозга и потом мониторили их активность десять дней. Пациентка параллельно проходила тесты на депрессивную симптоматику. В итоге оказалость, что высокочастотный ритм в амигдале в 77% случаев предсказывает нарастание депрессивной симптомов. То есть получили индивидуальную метку депрессии именно этой женщины. Скорее всего, в других случаях депрессии метки будут другими. На втором этапе были тестовые стимуляции (я об этом немного писал), чтобы определить лучшее место воздействия. Стимуляция амигдалы ничего не принесла, но стимуляция VC/VS* в вентральном стриатуме оказалась эффективной (в 11 случаях из 13). И теперь нейроимплант стимулирует VC/VS в течение 6 секунд, когда срабатывает индивидуальный предсказатель депрессии - и стабилизирует настроение. Сара даже не замечает этого. Немного пессимизма. Нейроимплант похож на прекрасное будущее, которое уже наступает, но это только один успешный случай. Первые попытки стимуляции передней поясной коры тоже были оптимистичными, но ничем не закончились. *неведомое место на стыке передней ножки внутренней капсулы и вентрального стриатума, если интересно

Только что выкатили совершенно потрясный датасет с атласами распределения в живом человеческом мозге 18 рецепторов и транспортеров для 9 нейротрансмиттерных систем: https://github.com/netneurolab/hansen_receptors Статья (препринт) тут: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.28.466336v1 там много всего интересного, постараюсь написать саммари, когда появится минутка. На картинке для примера вам – карта каннабиноидных рецепторов 1 типа

Картинка про то, как выставляли диагноз. CRS-R – это Coma Recovery Scale‐Revised, шкала поведенческих ответов на стимулы. Ее результаты совмещали с данными ПЭТ. Использовались значения SUV (standard uptake value) - это такой суррогат абсолютного уровня поглощения глюкозы тканями организма. Выполняя ПЭТ с измерением SUV, нужно быть очень аккуратным, т.к. на его значение драматически влияет калибровка томографа, сахар крови, случайное подкожное введение РФП и т.д. Осутствие поведенческого ответа при наличии относительно высокого уровня SUV в лобно-теменной коре позволяло поставить диагноз MCS*

Исходы пациентов (в процентах) с разными диагнозами, сделанными на основании ФДГ-ПЭТ. UWS – unresponsive wakefulness syndrome, вегетативное состояние без ответа на стимулы, MCS* – малое сознание без поведенческих проявлений, MCS – малое сознание, ЕMCS – состояние выхода из малого сознания в полное.