Biopharm insights

​​Привет! Отвлечемся немного от психоделиков, так как вчера Esperion Therapeutics ($ESPR) огласили, наконец, важные подробности по результатам КИ CLEAR Outcomes. 💊 Речь пойдет о бемпедоевой кислоте (БК) - ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, который катализирует одну из реакций синтеза холестерина и, таким образом, приводит к значительному снижению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, основные переносчики холестерина) в плазме. БК является источником двух продуктов компании: NEXLETOL® и NEXLIZET®. Подробнее здесь (рост от этого поста, кстати, говоря, таки состоялся... но где-то до ноября 2022, что было значительно сложнее предугадать 😏). Итак, к результатам: ✅ назначение БК привело к снижению риска MACE-4 и MACE-3 на 13% (р=0.004) и 15% (р=0.006), соответственно; ✅ риск инфаркта миокарда уменьшился на 23% (р=0,002), а коронарной реваскуляризации - на 19% (P = 0,001). ❓Сразу возникает вопрос, а что компания подразумевает под MACE-4 и -3. Дело в том, что в определении МАСЕ согласия, к сожалению, нет. Наиболее общее понятие МАСЕ-3 включает смерть от острого инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистых событий, а MACE-4 - также развитие нестабильной стенокардии или госпитализацию из-за ССО. ❓ Кроме того, что именно было первичной конечной точкой? По описанию дизайна на clinicaltrials.gov - это МАСЕ-3 как выше, но сама компания в пресс-релизах периодически называет основной конечной точкой именно МАСЕ-4. ❓ Так или иначе, целевой уровень снижения риска MACE-4 был 15%. От этой цифры фонды и инвест компании строили прогнозы, и теперь важно понять - хороший ли результат 13% (ведь снижение риска-таки значимое) или так себе? И это отнюдь не простой вопрос. Чтобы вам проще было сориентироваться, привожу достижения основных конкурентов в таблице. ▪️ Статины (Statins) - препараты первой линии для снижения уровня ЛПНП. Всего на рынке 7 статинов, для 6 из них есть дженерики. ▪️Эзетимиб (Ezetimibe, ZETIA®/ Ezetrol/ Zient/ Viemm/ Absorcol, Merck, $MRK). Также есть дженерики. ▪️Ингибиторы PCSK-9 (PCSK-9 Inhibitors) - это антитела алирокумаб (alirocumab, Praluent, Regeneron, $REGN and Sanofi, $SNY) и эволокумаб (evolocumab, Repatha, Amgen, $AMGN). ▪️ Этил икозапент (Icosapent Ethyl, Vazkepa, Amarin Pharmaceuticals) - это эйкозапентаеновая кислота, синтетический аналог одной из омега-3 жирных кислот. Одобрен в EU для снижения сердечно-сосудистых осложнений. ▪️ Инклисиран (inclisiran, LEQVIO®, Novartis Pharmaceuticals, $NVS) - малая интерферирующая РНК, нацеленная на матричную РНК PCSK-9. Относительное снижение риска ССО пока неизвестно, но сейчас В ходу 5-ти летнее КИ 3 фазы ORION-4 (15 тыс участников с риском ССО, в том числе, получающих высокие дозы статинов). Результаты ожидаются в 2026. 🧐 В качестве основных конкурентов стоит рассматривать ингибиторы PCSK-9 и инклисиран (все остальные - дополнение к статинам), но из-за высокой стоимости, доступны они не всем и вроде как тут БК выигрывает. Правда, если рассматривать ее именно как альтернативу статинам в случае их непереносимости, цифры снижения как ЛПНП так и риска ССО - так себе. Для полноты картины не хватает пока ясности по вопросам выше + результатов для каждого из компонентов MACE и OR или анализа выживаемости. #обзор_биотех #сердечно_сосудистые_заболевания #новости_фарма

Привет! Сегодняшний пост - о препарате GRX-917 для лечения тревожного расстройства atai Life Science ($ATAI). 💊 GRX-917 (Deuterated etifoxine) - это улучшенная версия этифоксина (Stresam®), противотревожного средства, одобренного к применению около 40 лет назад во Франции. 📖 Сейчас этифоксин назначают во Франции, Мальте, Болгарии и Румынии (внутрь, 2-3 р/сутки). На сайте разработчика (GABA Therapeutics) говорится, что GRX-917 сохраняет тот же механизм действия и фармакологические свойства, что и исходная субстанция, однако из-за модификации его можно будет назначать в меньшей дозе и/или реже. Механизм действия этифоксина - прямая модуляция ГАМК-эргической передачи через ГАМК А рецепторы и опосредованная - через стимуляцию синтеза нейростероидов, таких как аллопрегнанолон (тоже положительный аллостерический модулятор ГАМК А). 🔔 Если помните, мы разбирали раньше несколько препаратов - аналогов аллопрегнанолона: ▪️Брексанолон (brexanolone, ZULRESSO) и зуранолон (zuranolone) компании Sage Therapeutics ($SAGE) - обзор здесь. ▪️PRAX-114 (Praxis Precision Medicine, $PRAX) - здесь и о его нелегкой судьбе здесь. Но вернемся к нашим 🐏. atai выделяют обзор предыдущих КИ, где говорится, что этифоксин показал стабильный дозозависимый эффект на тревожность (балл по шкале Ham-A), сопоставимый с эффектом лоразепама (бензодиазепин, можно сказать, эталонный противотревожный препарат) и лучший профиль безопасности. 🤔 То есть, этифоксин вроде как обладает преимуществами по сравнению с другими средствами, тем не менее, не все так просто. В КИ с положительными результатами STRETI, ETILOR и ETIZAL нет плацебо группы, а мы уже знаем, что это, мягко говоря, уменьшает доверие к результатам, тем более, если дело касается психиатрии. В КИ AMETIS (BIOCODEX), где такая группа была, никаких различий с плацебо не нашли (но и у лоразепама тоже). Кроме того, atai недоговаривает и о проблемах с безопасностью этифоксина: ❌ 28 января 2022 EMA опубликовала свой обзор применения этифоксина (Stresam®), где наложен ряд ограничений на его использование из-за риска очень редких, но серьезных побочных эффектов. В т.ч. лекарство нельзя применять у пациентов с тяжелыми кожными реакциями или поражением печени в анамнезе. ➡️ Несмотря на все эти неприятные моменты, в 2022 atai провели КИ 1 фазы, которые показало, что GRX-917 хорошо переносится и усиливает бета-волны на ЭЭГ, что подтверждает его биологическую активность. 📢 Начало КИ для оценки эффективности запланировано на 1 половину 2023, а его результаты ожидаются в 2024. #психиатрия #обзор_биотех

Всем привет! Следующий интереснейший кандидат atai Life Science ($ATAI) - DMX-1002 для лечения опиоидной наркомании. Разработку ведет дочерняя DemeRx. 💊 DMX-1002 - это ибогаин, природное психоделическое соединение, выделенное из западноафриканского кустарника ибоги. Ибогаин способен связываться с NMDA (антагонист), каппа, опиоидными, сигма и никотиновыми рецепторами, воздействовать на серотонинэргическую систему. Точный механизм развития его эффектов, конечно же, неизвестен. 📖 Напиток из корня ибоги используется некоторыми народами в церемониальных и медицинских целях, а вот положительное действие ибогаина в облегчении абстинентного синдрома и зависимости открыли в 1960-х героиновые наркоманы. Эффекты ибогаина: ▪️ в дозах 10–12 мг/кг вызывает галлюцинации, изменения качества и скорости мышления и повышенную чувствительность к звуку примерно через 30–45 минут после приема внутрь ▪️большинство испытуемых сообщали о похожем на "сон на яву" опыте продолжительностью от 4 до 8 часов, который сменялся периодом глубокого самоанализа ➡️ В предыдущих КИ: ▪️ 92% участников сообщили о положительном эффекте ибогаина (освобождение от желания дальнейшего употребления наркотиков, ослабление симптомов абстиненции) ▪️о зрительных образах или искажениях зрения на протяжении 6-12 часов сообщили 61,7% испытуемых ▪️НЯ включали легкую атаксию походки, тошноту и рвоту Звучит неплохо, правда? Но чего ж до сих пор за него никто толком не взялся? Есть несколько осложнений: ▪️дороговизна и сложность технологии извлечения и отчистки ибогаина ▪️вещество является высоко липофильным и подвержено сложным биотрансформациям ▪️имеет активный метаболит, который образуется с участием CYP2D6. А это значит, что в зависимости от генотипа (какой именно вариант CYP2D6 у пациента) как положительные, так и нежелательные эффекты будут сильно варьировать. ➡️ atai начали КИ 1/2а фазы (116 участников) в 2021. Состоит оно из двух частей: подбор дозы (3, 6, 9 or 12 мг/кг) в первой на здоровых волонтерах и оценка эффективности у опиоидных наркоманов во второй. На clinicaltrials можно заметить некоторые изменения в дизайне. 📢 Результаты сначала ожидались в начале 2022, затем в конце, наконец, в Q3 2022 их оглашение перенесли на 1 половину 2023 - так что ждем-с😏. Согласно clinicaltrials окончание КИ запланировано на октябрь 2023. #психиатрия #обзор_биотех

​​Всем привет! Сегодня - #знакомство с новой компанией и обзор интересного препарата для снижения веса 🤩 Итак, Altimmune ($ALT) Терапевтическая область: #ожирение, #гепатология Капитализация (25.01.23): $696 млн, кэш (Q3 30.09.22): $202 млн. Сотрудники (25.01.23): 47 Год основания: 1997 ———————————————-- 🍩 Фокус компании: разработка новых пептидных терапевтических средств для лечения ожирения и заболеваний печени. В пайплайне компании - 2 препарата на клинической стадии исследований, и по одному из них скоро ожидается важный отчет - о нем и поговорим. 💊 Пемвидутид (pemvidutide, ALT-801) - стимулятор рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) и глюкагона (агонист GLP1R/GCGR). Препарат вводят подкожно, 1 раз в неделю. 📖 ГПП-1 - это пептид, который выделяется после приема пищи. Он подавляет аппетит и стимулирует секрецию инсулина (помогает глюкозе «уйти» в клетки). Через какое-то время, уровень глюкозы и инсулина в крови падает, что приводит к выработке глюкагона (заставляет клетки печени и мышц расщеплять запасы гликогена (гликогенолиз) и производить новые молекулы глюкозы (глюконеогенез), которая поступает в кровь, чтобы восполнить потери). Глюкагон также способствует усилению метаболизм липидов и расщеплению клеток жировой ткани. ГПП-1 и глюкагон усиливают эффекты друг друга - снижение потребления пищи и увеличение расхода энергии. Для симуляции их синергизма и разработан класс препаратов - агонистов GLP1R/GCGR. ➡️ Результаты КИ 1а фазы (34 участника с ожирением/избыточным весом) сообщили в пресс-релизе 28 сентября 2021 (последняя строчка в таблице). 📢 Ближайшие результаты (после 24 недель лечения) - в 1 квартале 2023, окончательные - в 4 квартале (48 недель лечения). Кроме того, Altimmune исследует эффективность пемвидутида в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), имеются неплохие промежуточные результаты. 🤔 Итак, чего ожидать? Механизм действия пемвидутида - не нов, множество компаний имеют разработки подобных веществ. В таблице - собраны наиболее примечательные + эталонный препарат семаглутид (Wegovy®, агонист GLP1R) и тризепатид (Mounjaro®), Eli Lilly), $LLY, стимулятор GLP1R и GIP), упомянутый в прошлом посте важных одобрений. ⛔️ Стоит отметить, что некоторые разработки оказались провальными - основная проблема с препаратами данного класса - безопасность. Зато известен и основной секрет - он в балансе активации рецепторов GLP1R/GCGR. Перевес в сторону GLP1R - получаем нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея и т.п.), а в сторону GCGR - увеличение уровня глюкозы, снижение мышечной массы и... набор веса! ✅ Пемвидутид в первом КИ показал неплохой результат за 12 недель лечения, сопоставимый с эффектом семаглутида, правда лишь на на 7-11 участниках. Тем не менее, безопасность пока была на приемлемом уровне и если удастся продемонстрировать эффект не хуже через 24 и 48 недель лечения, пемвидутид может стать достойным конкурентом имеющимся на рынке лекарствам. Более подробный обзор компании можно почитать здесь. #обзор_биотех #биотех_стартапы

​​Всем привет! К сожалению, в 2022 не всегда удавалось писать об интересных событиях, а их было довольно много. Что ж, будем восполнять пробелы! В начале года FDA выпустило отчет по важным одобрениям в 2022. Приведу его коротко здесь. ✅ Одобрено 37 новых препаратов (на графике сравнение с другими годами) ▪️ 20 из них (54%) - лекарства для редких заболеваний, в том числе: - Дефицит кислой сфингомиелиназы (ASMD) или болезнь Ниманна-Пика A, A/B и B типов (наследственное заболевание, которое влияет на способность организма метаболизировать жир) - Генерализованный пустулезный псориаз (заболевание кожи) - Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия (заболевание сердца) - Запущенная меланома (вид рака глаза) - Гепаторенальный синдром (нарушение функции почек у людей с прогрессирующим заболеванием печени) ▪️ 28 из 37 (76%) одобрений были без дополнительных запросов (решение вынесено после первой подачи) ▪️ 24 из 37 (65%) одобрений были для препаратов, проведенных по одной из программ: Fast Track (32%), Breakthrough Therapy (35%), Priority Review (57%), или Accelerated Approval (16%) (расшифровки терминов в доке) ▪️ 20 из 37 (54%) новых лекарств - первые в своем классе (имеют принципиально новые механизмы действия). Наиболее примечательные из них: - Мавакамтен (mavacamten, Camzyos®, Bristol-Myers, $BMY) - для лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Подробнее в этом посте. - Тирзепатид (tirzepatide, Mounjaro®, Eli Lilly, $LLY) для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также для пациентов с избыточной массой тела или ожирением, Это твинкретин - т.е. активирует два гормональных рецептора (рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептид и глюкагоноподобного пептида 1), что приводит к улучшению гликемического контроля) (хороший обзор здесь). - Лютеций 177 (lutetium 177 Lu vipivotide tetraxetan, Pluvicto™, Novartis, $NVS) для пациентов с раком предстательной железы. Это пептид-рецепторная радионуклидная терапия. Молекула ПСМА (простат-специфический мембранный антиген) в составе препарата используется для доставки источника радиоактивного бета-излучения - радиоизотопа лютеция-177 (Lu177) - к опухоли. - Ленакапавир (lenacapavir, Sunlenca®, Gilead Sciences, Inc., $GILD) для лечения ВИЧ-1. Подробнее в этом посте. - Теплизумаб (teplizumab-mzwv, Tzield™, Provention Bio,$PRVB, выкуплен у Eli Lilly) - первое в мире лекарство для профилактики сахарного диабета 1 типа. Механизм действия заключается в снижении активности аутореактивных CD3+ Т-клеток, что обеспечивает защиту бета-клеток поджелудочной железы (неплохой обзор здесь). - Вонопразан в комбинациях (Voquezna Triple Pak - vonoprazan, amoxicillin, clarithromycin и Dual Pak - vonoprazan and amoxicillin, Phathom Pharmaceuticals, $PHAT) для лечения хеликобактерной инфекции, калий-конкурентный блокатор кислоты в желудке. #новости_фарма