Структурный анализ и белковая инженерия

Многообразие четвертичных структур коротких РНК (!) в новом препринте "Structural assemblies for an RNA world"

Красивая визуализация динамики нуклеосом - расширение Molecular Nodes для Blender от Brady Johnston, траектория из свежей статьи "Molecular architecture of heterochromatin at the nuclear periphery of primary human cells"

У команды из Японии может быть самое низкое разрешение, зато найдены ключевые мутации, меняющие чувствительность рецепторов к тому или иному свету. Было бы конечно любопытнее наэволюционировать родопсин, поглощающий где-нибудь за пределами видимой области спектра, и потом кого-то генетически заинжинирить. Полицейская собака, которая видит преступников в инфракрасном диапазоне?)

Журнал Science объявил неделю структур родопсинов - сразу три статьи о механизмах цветного зрения у человека (и макак): https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz8141 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz3624 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz3996 Сами структуры вероятно будут более интересны специалистам (потому что в общем устройстве - семи спиралях и связанном ретинале - никто не сомневался), но какие-то уроки можно извлечь. В том числе, как всегда в структурной биологии, "доверяй, но проверяй" - авторы могут поместить в PDB очень красивые и логичные координаты, а экспериментальная реальность (плотности) могут быть и не такими однозначными - см. правую нижнюю часть иллюстрации, есть пример получше и есть пример явно похуже.

Было бы не очень хорошо рассказать об игре, не попробовав ее самому. И... выражаясь политкорректно, тут есть, куда развиваться. Чтобы играть было чуть легче, надо в опциях убирать все, кроме переднего плана, регулярно обращаться к карте, и регулярно перезагружаться. Молекулы пока служат в основном антуражем, а кот все время срывается в пропасть в самый низ клетки. Но, если пофантазировать, то потенциал у задумки большой: белочки могли бы шевелиться, вокруг бы могли летать маленькие молекулы, знакомство с каждым новым ферментом могло бы быть историей и приключением само по себе, кот бы лазал по актину в любом направлении и т.д. и т.п. Одновременно с этим возникла еще мысль об игре про метаболизм наподобие Factorio (в которую не играл), где надо бы было потихоньку выстраивать технологические метаболические цепочки, следить за "ресурсами", их пропорциями, скоростями реакции и всеми этими оптимизационными моментами. Может, с развитием вайбкодинга, что-то такое когда-то в ближайшем времени и случится.

Meowtabolism - новая игра в Steam про структурную биологию 🧬🐈

Immerse yourself in a hand crafted microscopic world built using experimental data from cryogenic electron microscopy/tomography, volume electron microscopy, X-ray crystallography, and sequence based structure prediction.

https://store.steampowered.com/app/4045010/Meowtabolism__Examining_Feline_Behavior_within_Unicellular_Algae/ У игры есть бесплатная демка. Не является рекламой)

Наконец, хочется поделиться записями замечательно проиллюстрированного и сопровожденного видео-вставками курса от Антона Чугунова (основателя biomolecula.ru) «Новости компьютерного моделирования биосистем», который он читает в МФТИ. Курс обновился: появился рассказ о современных методах расчета энергий связывания в молекулярной динамике, рассказ про предсказание структур белков стал более системным и последовательным, а лекция про белковый дизайн обрела необходимую четкость и теоретическую базу. Лекции доступны на ютубе и ВКонтакте: 1. Моделирование рецепторов (ВК) 2. Моделирование ионных каналов (ВК) 3. Моделирование больших и сверхбольших систем (ВК) 4. Фолдинг и взаимодействие молекул (ВК) 5. Расчеты свободных энергий связывания и улучшенное семплирование МД (ВК) 6. Новые технологии молекулярной динамики (ВК) 7. Предсказание структуры белков на базе искусственного интеллекта (ВК) 8. Белковый дизайн — технология будущего (ВК)

На канале давно не было собственных результатов, но тут надо подождать несколько месяцев - в работе есть очень интересные проекты) Несколько недель назад в выпуске памяти А.С. Арсеньева вышел наш обзор про ProteinMPNN и близкие методы, с основным упором на возможные применения. В лучших традициях, обзор тут же устарел, потому что одновременно вышел обзор от Бейкера про инженерию в целом и обзор от Martin Pacesa (разработчик BindCraft) про инженерию байндеров, не считая других работ и обзоров. В нашем обзоре есть иллюстрация, которая возможно ранее не фигурировала в статьях - для аминокислот в каждом положении белка, сравнение разнообразия в природе среди гомологов, и предсказаний ProteinMPNN для одиночных замен. Есть примеры, где и то, и другое совпадает с аминокислотой в конкретном представителе, использовавшемся для предсказания, но есть и все остальные возможные комбинации. Предсказания одиночных мутаций от ProteinMPNN тоже хорошо работают.

Команда Дэвида Бейкера сделала улучшенные самособирающиеся частицы настраиваемого размера. Сборка как всегда подтверждена экспериментальными данными, и как всегда частицы по-видимому получаются довольно "мягкие", в отличие от вирусных капсидов, где положение отдельных аминокислот можно было определять даже еще до появления новых детекторов для электронной микроскопии. Ссылка на статью: https://doi.org/10.1038/s41586-026-10464-0 Тексты всех статей Бейкера: https://www.bakerlab.org/publications/

Не биология, но тоже интересно: ученые из University of California Davis смогли застабилизировать оксониевый катион - хитрую электрофильную химическую группу, которая обычно очень быстро реагирует с водой или спиртами, но в новой молекуле остается стабильной несмотря на три гидроксила. Ссылка на статью: https://doi.org/10.1002/anie.2727232

Пятничный пост: высокие стандарты качества научных публикаций от Scientific Reports (или, как некоторые называют журнал, Nature Scientific Reports) https://doi.org/10.1038/s41598-025-10168-x (то, что статья висит в таком виде уже год, и процитирована 9 раз 🙈, тоже о чем-то говорит)

Обзор положения дел в области белковой инженерии от Дэвида Бейкера и коллег в Nature - сложно придумать более авторитетный и актуальный источник!

De novo protein design is now moving so fast that researchers outside the field—and even some practitioners—do not have a good understanding of what problems are solved and what are not, and the problems in medicine and technology for which protein design is now, or will likely soon be, one of the best approaches

или, на русском,

Дизайн белков de novo сейчас развивается настолько быстро, что исследователи за пределами этой области — и даже некоторые внутри нее — не имеют четкого понимания того, какие задачи уже решены, а какие еще нет, и для каких задач в медицине и биотехнологиях разработка белков в настоящее время является или, вероятно, в скором времени станет одним из лучших подходов

Прикоснуться к пониманию можно благодаря этому обзору) Ссылка: https://doi.org/10.1038/s41586-026-10328-7

Коллеги по МФТИ этим летом проводят для студентов замечательную школу по нанотехнологиям, персонализированной медицине и системам адресной доставки лекарств - если хотите узнать больше, а также познакомиться с Физтехом, то обязательно регистрируйтесь! Участие бесплатное, есть конкурсный отбор. https://t.me/NanoLife_plus/228

Симпатичная анимация DISCO

3) EnzyGen2 "стабильно превосходит SOTA бейзлайны, включая Inpainting, RFdiffusion/ProteinMPNN, RFdiffusion2/LigandMPNN и RFdiffusion3/LigandMPNN, по скорам предсказания взаимодействия фермента и субстрата, метрикам AlphaFold2 и генерирует сиквенсы в 400 раз быстрее, чем предыдущие методы" и позволил авторам сделать де ново хлорамфеникол-ацетилтрансферазу, аминогликозид-аденилилтрансферазу и тиопурин-S-метилтрансферазу. https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.03.02.709205v2 4) DISCO ко-дизайнит белки с лигандами, "создавая совершенно новые ферменты для химических реакций, не имеющих прецедентов в биологии", в том числе "циклопропанирования алкенов, спироциклопропанирования, B–H и C(sp3)–H insertions", с беспецедентной активностью. https://arxiv.org/pdf/2604.05181

Тяжело поспевать за развитием методов предсказания структуры и инженерии белков, если помимо этого есть еще какая-то работа :) За последние несколько недель вышло несколько новых и очень значимых моделей: 1) Proteina-Complexa для дизайна белков-байндеров, от разношерстной, но ассоциированной с NVIDIA команды. Проверено больше миллиона вариантов, на 127 мишенях, и для 86 найдены успешные. https://research.nvidia.com/labs/genair/proteina-complexa/ 2) Protenix-v2 на 13% лучше предсказывает антитела, и находит хорошие предсказания за 200х меньше сидов, чем v1 (который был совсем недавно), а также, внезапно, генерирует байндеры с процентом успеха 16-88% для 100% мишеней, включая GPCR. https://github.com/bytedance/Protenix/blob/main/docs/PX2.pdf

Анимированная визуализация моделей из предыдущей работы

GPCR - одни из самых важных (более 800 в человеческом геноме) и одновременно самых сложных рецепторов для изучения. Многие из них - мишени для лекарств, и поэтому структурные биологи стремятся получить как можно более точные модели. В новом препринте описывается применение CRISPR для внесения генов, кодирующих меченые рецепторы глутамата GluR, в клетки мозга, для последующей очистки сигнальных комплексов практически из природного источника. Благодаря такому подходу, удалось получить модели нескольких видов комплексов в разной степени активации, которые отличались от моделей, полученных с помощью рекомбинантных белков. Ссылка на источник: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.04.01.715822v1

Интересная работа про применение ЯМР для высокопоточного скрининга искусственных белков.

Один исследователь может произвести и проанализировать сотни изотопно меченых белков в неделю, при этом стоимость изучения одного образца в значительной степени будет определяться ценой синтеза ДНК. Для оценки эффективности этого подхода мы экспериментально охарактеризовали 384 белка, разработанных de novo и охватывающих различные области структурного пространства. Высококачественные 2D спектры ЯМР были получены для 239 образцов (62% от общего числа разработанных белков).

Отдельно хочется отметить наглядные диаграммы (в правой нижней части иллюстрации), показывающие распределение элементов вторичной структуры в сконструированных белках.

Все кажется уже выучили, что спайк-белок SARS-CoV-2 при инфицировании клетки связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). Однако, это не единственный рецептор коронавируса. Во-первых, он также может связываться с многострадальным TMEM106B из предыдущего поста, а во-вторых - как показывают авторы из Утрехтского университета в своем препринте - с белком клеточной адгезии контактином 1 (CNTN1)