LanceBio Ventures

К разговору об AAV и невирусной доставке Это фб-пост генетика Димы Прусса. Мои комментарии в конце. Генная терапия против синдрома Гурлер привела к опухоли мозга у ребёнка. Но уже ясно, что надо изменить, чтобы избежать таких проблем в будущем... За всё эпоху развития генной терапии главной опасностью её методов была возможность ошибочной поломки каких-то важных генов в каких-то клетках, которая может привести к раку. Побочный эффект, с которым необходимо справляться, если требуется редактирование генов. В последнее время много надежд возлагается на генные терапии, в которых не происходит вообще никакого редактирования сломанного гена человеческого генома, а просто нормально работающий ген добавляется в клеточное ядро вовне хромосом. Внехромосомные стабильные генетические элементы - так называемые эписомы - формируются при заражении клеток адено-ассоциированными вирусами (AAV), почти безвредными вирусными частицами, геномный материал которых остаётся во многих инфицированных клетках навсегда. Но не в интегрированном виде в наших хромосомах, а в эписомах - внехромосомных циклических молекулах ДНК, обычно составленных из сразу нескольких копий вирусного генома. К настоящему времени уже более 6000 пациентов получили генные терапии на основе AAV. Не во всех испытаниях дело пошло гладко. Адено-ассоциированные вирусы от природы любят клетки печени, и в случаях системного применения больших доз AAV, особенно у пациентов с предшествующими болезнями печени, было несколько случаев тяжелого гепатита и даже смертельные исходы. Поэтому по возможности сейчас стараются применять меньшие дозы генетически модифицированных вирусов и применять их не системно по всему организму, а по возможности только в конкретных тканях и органах. И вот 4 года назад, когда лечили годовалого мальчика с синдромом Гурлер, AAV ввели ему локально в полости головного мозга - субарахноидальные цистерны. Синдром, открытый австрийским педиатром Гертрудой Гурлер (Hurler), начинается нарастающими нарушениями развития с возраста нескольких месяцев, и в полной мере проявляется к году или двум. Уровень развития ребёнка так никогда и не превышает нормы 2-3-х летнего возраста. Примерно к 10 годам исход летальный. Причиной болезни являются рецессивные мутации гена, ответственного за расщепление особых длинных углеводных молекул. Когда этот ген не работает, нерасщепленные полисахаридные молекулы постоянно накапливаются в клетках и в конце концов убивают их. У маленького пациента с AAV-терапией, темп умственного развития полностью восстановился, но в возрасте 5 лет обнаружилась нейроэпителиальная опухоль в мозгу, которую удалось вырезать, к счастью, без последствий для мозга. Мальчик сейчас в "нулевке" (kindergarten) и запоем читает книжки. Причины злокачественной трансформации удалось найти не сразу, но с арсеналом самых современных геномных методов всё постепенно встало на свои места. Внутрь характерного своим онкогенным потенциалом гена PLAG1 встроился обломок генома AAV, сохранивший часть терапевтического гена, которую исследователи снабдили мощнейшим промотором. Под контролем этого промотора ген PLAG1 заработал как сумасшедший, провоцируя деление клеток, и постепенно потомки трансформированной клетки вышли из-под контроля. Продолжение в комментариях

Хорошие данные по миодистрофии Дюшенна — компания RGNX падает. Почему? RegenexBio — один из флагманов в мире генной терапии: это ее технологии лежат в основе знаменитой Золгенсмы. Вчера они опубликовали данные для своего генотерапевтического продукта по миодистрофии Дюшенна. Их многие ждали и думали, что на хороших новостях компания вырастет. Но, несмотря на хорошие данные (там было два серьезных нежелательных явления, но их успешно вылечили), она упала на 38%. Дело тут в том, что одновременно компания опубликовала квартальный отчет, и вот он рынку не понравился. Компания тратит очень много кэша ($90M в год), и денег осталось до начала 2027. Скорее всего, ничего важного уже не произойдет, и акционеры размоются в ходе неизбежного раунда финансирования. А хорошие данные, видимо, были уже заложены в цену акций. Так что при принятии решения об инвестировании нужно уметь не только анализировать клинические данные, но и чувствовать сантимент вокруг компании, понимать нюансы, потенциально влияющие на цену. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе — мы делаем это уже больше 8 лет! А в следующем посте — интересные подробности про другой продукт RegenexBio от профессионального генетика Димы Прусса.

Мой комментарий для GlobalData Засветился в заметке о невирусных средствах доставки генной терапии: Non-viral gene therapies emerge as key players amid viral safety bottlenecks

Химеры голодные, но недостаточно Знаковое одобрение совершенно новой модальности — таргетной деградации белков — оказалось несколько подпорченным: первый блин вышел комом. Про эту модальность на Биомолекуле пять лет назад вышла статья под названием "Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства". Фишка в том, что вместо подавления функции белка (ингибирования) ученые открыли возможность уничтожить белок совсем, используя клеточный механизм его деградации. Идее 25 лет, компания Arvinas была основана в 2012, в 2019 начались клинические исследования, и 1 мая 2026 года — первое одобрение (в партнерстве с Pfizer). Однако клинические результаты пока скорее разочаровывают: препарат, направленный на деградацию эстрогенового рецептора для лечения рака молочной железы, не смог повысить выживаемость по сравнению с контрольной группой. Одобрен он был по ускоренной процедуре лишь у пациенток с мутацией ESR1, где смог показать преимущество по безрецидивной выживаемости (PFS) в три месяца. Результат не впечатляет, но это первый прецедент. Надеемся, что следующие продукты покажут более яркие результаты — может быть, этот будут молекулярные клеи Monte Rosa, о которых Анна Костикова говорила в своем интервью. Arvinas же сейчас стоит вдвое дешевле, чем в момент выхода на IPO в 2019 и в 10 раз меньше, чем на пике в 2021. Интересно, что другой крупный игрок в этой области — Kymera — сами предлагали нам рассмотреть их для инвестиции году в 2016, когда они были еще частными, но что-то не сложилось. Вот у них с точки зрения инвестиций всё хорошо, Market Cap $6.8B. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Расширение центральной догмы биологии? Пока нет Интересная статья опубликована недавно в Science, можете почитать новость на Биомолекуле. Вкратце, ученые впервые обнаружили ДНК-полимеразу, которая синтезирует длинную ДНК без матрицы – нуклеотиды специфически связываются с аминокислотами в активном центре фермента. Так что же, центральная догма биологии, в соответствии с которой информация передается в направлении ДНК ↔️ РНК ➡️ белок, дополняется стрелкой от белка к ДНК? К сожалению, нет: ДНК синтезируется очень скучная: АСАСАСАCACA… Ничего сложнее фермент породить не в состоянии. Зачем это нужно? Другая субъединица белка делает комплементарную ДНК GTGTGT... (на этот раз на РНК-матрице ACACAC), и двухцепочечная поли-AC/GT ДНК длиной в сотни пар нуклеотидов помогает бактерии в борьбе с вирусом-бактериофагом (точнее, направляет ее на уничтожение, спасая соседние клетки). Может быть, такой механизм удастся приспособить для синтеза ДНК без матрицы, а может быть, он останется курьезом фундаментальной науки. Однако, сколько еще сюрпризов нам преподнесет мир бактериальных и вирусных ферметов (напомню, одно из крупнейших открытий 21 века, CRISPR, тоже часть защиты бактерий от фагов). Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Intellia: успех фазы 3? Генное редактирование in vivo впервые показало хорошие результаты в фазе 3 (я писал об этом исследовании два года назад, до его начала). Показание — наследственный ангионевротический отек, где основная задача — предотвращение приступов, вроде отека Квинке. Однократное введение снизило частоту отеков на 87% в год по сравнению с плацебо, а у 62% пациентов в течение 6 месяцев наблюдения не было отеков совсем (11% в плацебо-группе). Эта эффективность — на уровне других одобренных терапий (в том числе РНК-терапии компании Ionis). Но теперь уже передовой науки и высокой эффективности недостаточно: аналитикам неясно, насколько терапия будет коммерчески успешной. На другой чаше весов — высокая стоимость (наверняка более $1M), неопределенность насчет долговременной эффективности и нежелание пациентов рисковать, если что-то пойдет не так. Так, в другом исследовании компании (по той же технологии, но в другом показании) пациент умер от септического шока, вероятно, связанного с терапией. Компания будет подавать на одобрение в FDA, но до коммерциализации ей потребуется еще много денег (на Х пишут о $500M). Поэтому пока что акции компании выросли всего на 6%. Впрочем, оптимисты всё равно верят, что за такими трансформирующими подходами будущее, просто оно пока не никак не наступит... Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Одобрена первая генная терапия слуха Компания Regeneron получила одобрение генной терапии редкого заболевания — врожденной глухоты, обусловленной поломкой в гене отоферлина, белка, который отвечает за передачу слухового сигнала в мозг (если очень по-простому). Это очередное научное чудо: дети, которые никогда ничего не слышали, начинают играть музыку, петь и нормально общаться. Препарат вводится прямо в улитку (часть внутреннего уха). Это не только первая генная терапия слуха, но и первый одобренный генотерапевтический препарат с двумя AAV-векторами — ген оказался слишком большим, чтобы упаковать его в один AAV, и его пришлось разделить на две части, в надежде, что потом белок соберется в ухе как надо. Так и произошло — у 16 пациентов из 20 в клиническом исследовании наступило улучшение слуха (чего без лечения не происходит никогда). Впрочем, историю нельзя назвать коммерческим успехом: терапия с 2013 по 2023 разрабатывалась компанией Decibel. Поддержанная крутейшими инвесторами (Third Rock, SR One, Regeneron, Google Ventures, Orbimed), она вышла на IPO в 2021 по цене $18, и была куплена Regeneron в 2023 по цене $4. Мы рассматривали компанию в 2016 году и отказались по причине научных рисков и маленького рынка. Сама терапия тоже не имеет больших коммерческих перспектив: в США в год рождается 20-50 детей с такой болезнью, и не всем из них подходит лечение. Regeneron планирует раздавать терапию бесплатно. Это не чистый альтруизм — взамен компания получает освобождение от тарифов на три года (это результат соглашения с администрацией США). Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Интервью про фарму, биотех и не только Анна Костикова дала замечательное интервью Елизавете Осетинской, очень рекомендую. Аня очень динамично, ярко и интересно рассказывает, там и про AI, и про психическое здоровье, и про менопаузу и, кончено, про современные лекарства, инвестиции и предпринимательство. Кстати, именно Аня познакомила меня с Андреем Дороничевым, за что я ей безмерно благодарен. Единственное замечание: инвестиции в разработку лекарств — это необязательно 15 лет и полный цикл разработки, нынешняя экосистема намеренно устроена так, чтобы отвязать процесс инвестирования от разработки. Готов рассказать подробнее Елизавете или кому-либо еще)) https://youtu.be/Y_a7xF8Kots?si=sbyI6IajWsq_vb8l

Lilly покупает in vivo CAR-T за $3.25B Компания Kelonia — разработчик in vivo CAR-T для лечения множественной миеломы. Сейчас у них есть данные на 4 пациентах, у каждого полный ответ (то есть болезнь ушла). Однако нужны данные на большем количестве пациентов и более длительное наблюдение. Область очень горячая, я бы сказал, перегретая. Несколько бигфарм уже купили таких компаний на миллиарды (для Lilly это вторая сделка в секторе), и, на мой взгляд, вложения пока несоразмерны имеющимся результатам — это торговля ожиданиями. Да, аутологичные CAR-T показывают впечатляющую способность лечить онкогематологические и аутоиммунные заболевания, но ужасно дороги и сложны в производстве. In vivo CAR-T имеют потенциал себестоимости не более $25k (по крайней мере, так нам сказала Kelonia при встрече), но для начала требуется доказать эффективность и безопасность — а уже были случаи смерти и тяжелой токсичности в клинических исследованиях. К тому же, пока неясно, поможет ли это как-то решить проблему неэффективности CAR-T в солидных опухолях. Но для венчурных инвесторов это, конечно, раздолье. Мы с Kelonia встречались два раза, в 2023 и 2024. В 2022 они подняли $60M от venRock и других инвесторов и искали денег на следующий раунд. Оценка post-money была $100M. То есть инвесторы первого раунда сделали 32х за четыре года (138% годовых). А если технология окажется успешной, Lilly выплатит до $7В. У нас тоже есть возможность участвовать в таких сделках, да вот только частного фонда пока нет. Но мы над этим работаем. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Соно- и электрогенетика Не успели мы перевести дух от оптогенетики (когда экспрессией генов управляют с помощью света, используя светочувствительные белки), как подоспели новости еще двух способов управления генной экспрессией — с помощью ультразвука и электромагнитного поля. Американские ученые открыли у плоского червя чувствительный к ультразвуку белок еще в 2015 году, уже применили его для контроля человеческих нейронов, а сейчас получили грант на разработку терапии болезни Паркинсона и других заболеваний. Ученые из Кореи открыли белок (на рисунке), чувствительный к переменному электромагнитному полю частотой 60 Гц, и тоже показали возможность модулировать экспрессию генов с его помощью. Они изучили эту систему на трех моделях — ускоренно старения мышей, нейродегенерации и депрессии. Может быть, через несколько лет мы услышим и о первых результатах применения таких подходов на людях. Правда, чтобы превратить новые подходы в работающую терапию, нужно еще преодолеть множество трудностей: например, достаточно селективно и безопасно доставить в человеческие клетки генную конструкцию, которая обеспечит экспрессию звуко- или электрочувствительного белка. В случае оптогенетики это получилось пока только для заболеваний глаз. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Вторичная профилактика инсульта Вышла статья о том, что ингибитор фактора XIa снижает вероятность повторного инсульта на 26% без существенного повышения риска кровотечений. Среди тех, кто перенес ишемический инсульт, 22% в течение 5 лет умирают или становятся инвалидами в результате повторного инсульта. Этим людям показана профилактика антикоагулянтами, но тут очень тонкий баланс: разжижая кровь и предотвращая тромбоз, вы рискуете вызвать кровотечения, вплоть до внутричерепных или фатальных. Именно по этой причине применение тромболитиков после ишемического инсульта очень ограничено. Bayer разрабатывал Asundexian сначала по кардиопоказаниям — фибрилляции предсердий, инфаркту миокарда, — но там препарат не показал эффективности, зато показал безопасность в плане кровотечений. А теперь стал первым ингибитором фактора XI, добившимся успеха в фазе 3. Мой интерес к этой теме не теоретический — в начале 2010-х мы в Генериуме планировали разработку нового тромболитика, а также изучали потенциал афобазола как средства восстановления после инсульта. К сожалению, те разработки не продолжились, и для восстановления после инсульта лекарств так и нет. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Рак поджелудочной — злейший враг Хорошие новости: вчера компания Revolution Medicines объявила об успехе фазы 3 препарата daraxonrasib у пациентов с раком поджелудочной на второй линии (то есть когда рак вернулся после лечения). В отличие от миеломы, где за 20 лет достигнут впечатляющий прогресс, рак поджелудочной остается крепким орешком. Не работает ничего, кроме старой (и недоброй) химии, да и та помогает весьма условно: медианная выживаемость увеличивается с 4 месяцев до года (рис. 1), но пятилетняя как была около 3%, так и остается. На второй линии (рис. 2) всё совсем плохо. У 80% этот рак диагностируется уже на метастатической стадии, но даже при обнаружении на ранней стадии прогноз плохой: видимо, дело в микрометастазах, которые раковые клетки начинают образовывать очень скоро. Конечно, это связано с какими-то биологическими особенностями поджелудочной, но с какими — это ученым пока взломать не удалось. Daraxonrasib — ингибитор белка KRAS, который долгие годы считался недоступной (undruggable) мишенью. Сейчас есть уже одобренные препараты против него по раку легкого, теперь вот, наверное, будет и для поджелудочной. Результат получился очень заметный: медианная выживаемость выросла с 6,7 до 13,2 месяцев. Правда, нежелательных явлений тоже много, особенно кожная сыпь и тошнота с диареей. И существует вопрос относительно долговременной выживаемости — скорее всего, лечение лишь отсрочит конец. И все же это важный шаг: во всех остальных раках прогресс начинался также, где-то полгода, где-то год. Может быть, значимый результат принесет иммунотерапия, например, персонализированные мРНК-вакцины. На картинках показана эволюция терапии первой и второй линии рака поджелудочной (результаты фаз 3). Размер кружочка — число пациентов в исследовании. Видно, насколько скромен прогресс, несмотря на все усилия и насколько выдается вчерашний результат. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Итоги года-2025 Опубликована запись моей лекции об итогах года в Архэ. Говорят, интересно, спасибо за отзывы, мне очень приятно. https://youtu.be/wwQMg7UWm3U?si=3oTf41IKdGWt8qq7 Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в крутейшие лекарства!

На что способна наука — прогресс в лечении множественной миеломы Люблю такие графики — наглядно видно, на что способна современная наука и биофармацевтическая индустрия. Посмотрите, насколько выросла выживаемость без прогрессирования у пациентов с рецидивом множественной миеломы. То есть если человек прошел лечение и миелома вернулась, раньше прогноз был совсем плохой, около года. На момент 2018 года более половины пациентов жили больше 32 месяцев после возврата болезни. Сейчас, скорее всего, прогресс шагнул еще дальше. А 5-летняя выживаемость после постановки диагноза выросла с 38% до 60% и продолжает расти. Это стало возможным в первую очередь благодаря новым лекарствам: бортезомибу, даратумумабу, теклистамабу (писал о нем тут) и CAR-T. Кстати, даратумумаб и теклистамаб — большие достижения европейской биофармы, а именно датской компании Genmab, которая разработала их в сотрудничестве с Johnson&Johnson. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в крутейшие лекарства!

Интервью для GlobalData GlobalData — один из самых больших и самых полных провайдеров данных, мы ими пользовались много лет. Поэтому приятно был дать им интервью на тему Navigating the valley of death: a how-to from an investor’s perspective. Вдвойне приятно было оказаться на страницах журнала в компании партнера фонда Sofinnova Partners, Matthieu Coutet. Это европейский венчурный фонд (не путать с американской Sofinnova Investments), недавно собравший $750M для инвестирования в биотех.

Шок-контент с лекарственного завода FDA пошло на беспрецедентный шаг: в отчете о неожиданной инспекции индийского завода лекарств опубликовало чудовищные фотографии. Про Индию я и раньше такое слышал — как там в цеху птицы летают, сотрудники ходят босыми, а, узнав об инспекции FDA срочно вывозят документацию, чтобы ее уничтожить. Но увидеть такие фото, конечно, дорогого стоит. Про российское производство я тоже слышал плохие вещи, но своими глазами никогда не видел. Якобы возможны ситуации, когда рассыпался порошок, его сметают с пола и кладут обратно. Или подделывают отчеты о стабильности (препарат явно поменял цвет и консистенцию, а в документах пишут, что всё нормально). Или используют препарат-оригинал для контроля качества, выдавая его за произведенный на заводе. Я не знаю, насколько это правда, интересно, с чем сталкивались специалисты в области. Следующим постом сделаю опрос.

Будущее орфанных заболеваний Орфанные (редкие) заболевания — вовсе не такие редкие. Ими болеет суммарно около 5% населения, и насчитывается 7-10 тыс. таких болезней. Между тем, лекарства сейчас есть для лечения 5% из них. Разработка лекарств против них обладает рядом особенностей, которые делают ее с одной стороны сложнее, с другой — проще. В развитых странах существуют стимулы, делающие такую разработку выгодной (всё началось с Orphan Drug Act 1983 года в США, до которого вообще почти не было таких лекарств). За последний год в США очень смешанные новости, и нестабильность в целом не играет на руку инвесторам. Однако, как показывает свежий отчет Evaluate на эту тему, поводов для оптимизма достаточно. Хотелось бы подробнее остановиться на двух картинках: на первой (fig. 3) видно, как небольшие в прошлом компании (Vertex, argenX), врываются в мир большой фармы с миллиардными продажами. На второй (fig. 6) — прогнозы по top-5 перспективных препаратов (отсортированы по NPV): 1. Малая молекула Revolution Medicines против трудной мишени RAS по раку поджелудочной. 2. CAR-T против BCMA по множественной миеломе (недавное приобретение Gilead, разработка Arcellx) 3. Малая молекула компании Priovant против JAK1/TYK2 для лечения дерматомиозита (воспалительного заболевания, поражающего мышцы и кожу). 4. Биспецифическое антитело компании AbbVie (CD3xBCMA), тоже против множественной миеломы. 5. Малая молекула компании Cogent против KIT для лечения системного мастоцитоза (заболевание, при котором тучные клетки выходят из-под контроля, что вызывает множество неприятных симптомов). Видно, опять же, насколько велика роль малых компаний; что низкомолекулярные вещества способны еще на многое; и что мишени, в общем, все известные, но подходы к ним меняются, и это приносит существенную ценность. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в подобные увлекательные истории!

Селективны ли моноклональные антитела? Оказывается, не очень! В недавней статье авторы взяли 174 антитела, одобренных FDA, и проверили, насколько селективно они связываются со своими мишенями (проверялось связывание с панелью из 6172 человеческих белков). Результаты шокируют: 28% антител связываются не только со своей мишенью, а у 10% находится более двух других партнеров! Даже у самого главного блокбастера (Китруды — пембролизумаба) помимо PD-1 нашелся партнер TDGF1. Такой промискуитет может быть нежелательным, поэтому авторы предлагают способы улучшения селективности на раннем этапе разработки. Они применили направленную эволюцию и добились повышения селективности анти-NGF антитела, устранив связывание с TSLP. AlphaFold пока недостаточно хорошо предсказывает такие вещи, поэтому эксперимент остается главным критерием истины. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Статья про применение AI-агентов для поиска информации в биофарме Наша статья (писал тут и тут) вышла в peer-reviewed журнале с импакт-фактором 5-7. Гугл говорит, он один из топовых в области AI, так что ожидаю небывалого роста Хирша😂