Кружок Пейпеца

Фармкоррекция ночного апноэ и причём тут психоделики Важная тема, особенно часто пропускается из виду у пациентов, которые жалуются на то, что не высыпаются и поэтому спят весь день. Психологи находят в этом избегание проблем, некий копинг, а психиатры в силу трудности диагностики такого состояния, т.к. нужен свидетель апноэ (супруг, родственник), либо запись полисомнографии, часто списывают на депро-тревоги. А схема достаточно простая. Сначала идут интраназальные ГКС (мометазон чаще всего используется/дешев, флутиказона пропионат лучше всего работает), а вот затем опции поинтереснее, с учётом предполагаемого механизма действия. Несколько исследований выявили высокий уровень альдостерона во время сна, что связывают с отёком тканей шеи и верхних дыхательных путей, поэтому предлагают использовать антагонисты минералокортикоидных рецепторов типа спиронолактона, что собственно и помогает в некоторых случаях, особенно если есть сопутствующая артериальная гипертензия. Хотя тут может быть подмена причины и следствия, т.к. существуют данные, что именно хроническая периодическая гипоксия вызывает спазм сосудов почки и стимуляцию секреции гормонов надпочечников через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но факт эффективности надо иметь ввиду и использовать по ситуации. Снижение массы тела работает, но механика апноэ не всегда связана с анатомическим дефектом, поэтому подходит не всем, но в целом худая шейка меньше сдавливает верхние дыхательные пути. Там же затесались и фентермин с топираматом, но мне кажется, что тут и сам фентермин может давать повышение тонуса и улучшение нейроконтроля дыхания во сне, но это моя гипотеза. Умные дяди и тёти придумали экзотический коктейль из спиронолактона и атомоксетина и назвали ato-spiro. Идея состоит в том, что норадреналин регулирует тонус мышц, в том числе, назофарингеальных и повышение его концентрации позволяет этот тонус поддерживать на достаточном уровне во время сна, причём эта комбинация работает и в отсутствии спиронолактона, так что говорить, что это кофаундинг рано, надо бы детальнее исследовать этот инструмент. Это интересный офф-лейбл о котором мало говорят. Там вообще много чего интересного в плане контроля нейтротрансмиттерами тонуса мышц во время сна и респираторного драйва. Несколько работ показали положительный эффект ( снижение индекса апноэ/гипопноэ - AHI) от комбинации флуоксетин +ондансетрон (на 30%), флу в моно, L-триптофана и буспирона, но самый мощный эффект был зафиксирован от комбинации атомоксетин + оксибутинин (на 60 % AHI снижался) [такое тоже можно собрать из аптеки]. Отсюда мы плавно перетекаем к вопросу, а причем тут психоделики. Известно, что система 5HT2A регулирует порог пробуждения и поэтому блокаторы, которые еще и ингибиторы SERT, типа тразодона также демонстрируют положительный результат за счёт двойного механизма действия. Сами по себе агонисты могут этот порог вообще поломать, поэтому сон будет похож на агональное дыхание с частными глубокими вдохами, когда уровень pCO2 уже достаточно высок и пора бы подышать, но тебе просто похуй. При этом с тонусом то все в порядке, т.к. агонисты тормозят переход в глубокие фазы сна и ты как бы спишь поверхностно. В общем, взаимосвязи там сложные, как-нибудь на бусти распишу. Эффект схож на опиоды чем-то. Кстати, частая причина детской смерти это остановка дыхания во сне. Есть данные, что у таких детей обнаружен дефектный 5HT2A, отсюда они как бы поворачивают головушку в подушку и все, мозг сигнала голову перевернуть на другой бок не дает и ребеночек тихо задыхается. Стоит расширить списочек регуляторами дыхательного цикла, который управляется как всякими хемосенсорами, так и системами типа 5HT2 рецепторы на дыхательных ядрах. На первые можно повлиять через буферные системы, например используя ацетозоламид. При этом седативы: типа бензов/барби/алко усугубляют клинику апноэ, кроме зопиклона и эсзопиклона, о чём стоит помнить, когда пациент с паттерном инсомния+апноэ. Материал закреплю картиночками, для разминки глаз.

Итоговый пост по критике антидепрессантов. Спорил с одним коллегой, он критикует антидепрессанты, прислал статью Ирвинга Кирша, где приведены, на первый взгляд, весомые аргументы против применения антидепрессантов. Почему это важно - данную работу могут присылать вам как аргумент против антидепрессантов, выглядящий красиво и даже утверждать, что все учёные в курсе- антидепрессанты не работают и даже вредят. Я последовательно разобрал аргументы из этой статьи, они оказались совершенно неубедительными. Писал об этом в нескольких постах, здесь кратко суммирую со ссылками. 1. Антидепрессанты минимально эффективнее, чем плацебо. Это очень прямая интерпретация данных исследований, которая неверна. Тут подробно. Плюс сами условия исследований значительно увеличивают плацебо ответ, что вряд ли сходно с рутинной практикой. 2. Антидепрессанты ухудшают прогноз течения депрессии, после плацебо обострения реже. Исследование, на которое ссылается автор как подтверждение этого тезиса, методологически абсолютно некорректно. Тут подробно 3. Спорт так же эффективен, как антидепрессанты. В этом есть сомнения, связанные с низким качеством исследований эффективности спорта для депрессии. Тут подробно 4. Антидепрессанты работают только как "активное плацебо", то есть пациент верит в эффект таблетки из-за побочных эффектов. Ну тогда морфин тоже активное плацебо, для него подобные исследования есть -если пациенту сказать, что ему дают не морфин, а физраствор, противоболевой эффект значительно снижается. На самом деле в приводимом как аргумент в пользу этого тезиса исследовании эффект антидепрессанта снижался из-за ноцебо, что нельзя не учитывать. Тут подробно. 4. Антидепрессанты ухудшают эффект психотерапии. В статье Кирш приводит одно исследование с имипрамином (трициклик, сейчас назначается в резистентных случаях) как аргумент в пользу этого утверждения. При этом игнорируется множество исследований с обратными результатами, например, для депрессии, ГТР, панического расстройства - антидепрессанты с психотерапией вместе работают лучше, чем по отдельности. Таким образом, аргументы Ирвинга Кирша против антидепрессантов крайне неубедительны, исследования выдергиваются выборочно для подтверждения мнения, альтернативные данные игнорируются. Надеюсь, этот материал будет полезен для аргументации в спорах про эффективность антидепрессантов.

О зрении языком, сенсорном замещении и нейрореабилитации. Юрий Данилов из UW-Madison рассказывает, как электрическая стимуляция языка помогает при травмах мозга. Это главный эксперт в мире по данной теме, он стоял у истоков технологии, через него прошли сотни тяжелых пациентов. По просьбе Центра биоэлектрических интерфейсов НИУ ВШЭ Данилов прочел часовую лекцию на весенней школе. Мечтаю, чтобы он написал книгу: мыслит как ученый, фундаментально, но еще у него богатый и уникальный опыт невролога. Про 'зрение языком' более развернуто можете прочесть в интервью, которое я взял у Данилова много лет назад. Еще подробнее и глубже про мозг и нейропластичность — см. видео его бесед с Олегом Кубряком. Пищу для ума гарантирую.

Меня поражает поверхностность с которой люди часто делают выводы о ком-то или о чём-то. Когда я рассказываю, что изучаю психику в разных аспектах, то "неподготовленные" иногда выдают что-то типа: читаешь своего Фрейда про хуи. Теперь пару слов о Фрейде. Фрейд был, как и Бехтерев и Туретт, учеником Шарко. Того самого, который БАС (болезнь Шарко), болезнь Шарко-Мари-Тутта и про болезнь Паркинсона успел подумать (собственно название он и предложил) и базово Фрейд невролог-нейрофизиолог. Фрейд - это не только теория неврозов. Это ещё и теория функционирования психического аппарата (как динамической, иерархической системы, как системы взаимодействия произвольных/непроизвольных, сознательных/неосознаваемых компонентов). Его ранние "допсихоаналитические" работы на стыке неврологии и психологии (о Фрейде-нейрофизиологе, к сожалению, часто забывают): "Набросок психологии" и "К трактовке афазий" - там и идеи функционального объяснения нарушений речи, в противовес локализационистским представлениям и важность синдромного подхода, и модели нейронных сетей и работы основных психических процессов (восприятия, внимания, памяти, мышления, речи). Фрейд разработал первую классификацию детских церебральных параличей и ввел этот термин (ДЦП) в научный оборот. Также ввел термин агнозия, описал функции и структуры продолговатого мозга (вместе с Даркшевичем). Обнаружил связь серого и белого вещества в мозге и разработал метод окраски нервной ткани, что сыграло немаловажную роль в формировании концепции нейрона Рамона-и-Кахаля. Мнение, что Фрейд - это басни про хуи, походит на фиксацию, не кажется?🙂

Panaeolus cambodginiensis, они же Copelandia cambodginiensis. Впервые данный вид был описан Ola'h & R. Heim в журнале Revue Mycol.в 1969. Растет на навозе буйволов, карту произрастания прикреплю. Согласно анализу частной аналитической группы Tryp Labs состав высушенного плодового тела: Psilocybin 12,44 mg/g (1,20%) Psilocin 1,29 mg/g Baeocystin 0,28 mg/g Norpsilocin 0,12 mg/g Общее содержание: 14,14 mg/g. У Psilocybe cubensis содержание псилоцибина около 0,63 %, у psilocybe azurenscens - 1,78 %. Таким образом данный гриб в 2 раза потентнее, чем кубы, но не самый сильный вид/сорт/штамм. Существуют сильные гибриды панеолусов, которые как и в случае эволюции каннабиса, могут содержать запредельные количества алкалоидов, например пан-гибрид P.Nec divinos и отдельные клоны с дозами в 100 мг сухого гриба. Поэтому путешествуя по Голландии уточняйте вид/сорт в очередном кафе :)

Размышления на тему уникальных каркасов для агонистов 5HT2A из антагонистов: кетансериновый NBOMe и не только О некоторых интересных структурных каркасах было упомянуто в новогоднем посте "новые двери психоделии". Однако есть находка о которой стоит подумать и только потом писать, потому что там все странное и подозрительное. Речь идёт об хиназолиндионовом фрагменте в сочетании с N-(2-метоксибензольным) радикалом, как у NBOMe. Ральф Хейм, химик-синтетик, который проделал много совместных работ с Дэвидом Николсом, хотел посмотреть что же в кетансерине (классический блокатор 5HT2A) дает аффинитет, но ломает активность. В ходе своей диссертационной работы он обнаружил, что замена 4-(p-фторбензоил)пиперидина на N-(2-метоксибензольным) делает волшебство и соединение становится... сильным частичным агонистом: : pEC50 6,58 ± 0,06; Emax 49 ± 4. Maria Silva в своей докторской провела исследования In silico, создала фреймворк для работы с частичными агонистами 5-HT2A и посмотрела что куда биндится. На модели хвостовой артерии крысы была показана способность активировать 5-HT2A in vivo, однако, сами понимаете, что смотрели сокращение артерии, а не head-twich. На blue1ight есть пару сообщений о том как люди размышляют на тему и кто-то даже пытается исследовать head-twich на себе, но о качестве пробника ничего не известно, как и о состоянии подопытной человекомыши. Данные противоречивы, у кого-то мистическое мышление от 1 мг ингаляционно, а кому-то 200 мг ректально ничего, на Reddit есть отзыв, что 1 мг интраназально пушка-бомба. Частичные агонисты манят своей безопасностью, но дело может быть в запускаемых сигнальных каскадах. Здесь прекрасно и волшебно то, что возможно, что и другие антагонисты, совершенно нестандартной структуры могут стать агонистами с помощью простой замены по аналогии. Мне трудно делать предположения относительно того, что там будет запускаться в клетке, но потенциально это целая гора новых агонистов 5-HT2A. Были попытки наложить кетансериновый фрагмент на фрагмент эфавиренза, но эзотерические фрагменты последнего ставят меня в тупик. Ключевой вывод Хейма заключается в том, что О-метокси является необходимым (он также перекрывает О в амиде ЛСД, а неподеленная пара имеет точно такую ​​же ориентацию), ароматическим соединением (в качестве них он использовал бензол и тиофен), которое я предлагаю заполняет пространство метиленового спейсера, а затем вторичного амина, и его неподеленная пара также перекрывает 8-азот ЛСД. М.Силва же установила, что кетон (эквивалент того, что содержится в эфавирензе) и амино/амидная группа, по-видимому, взаимодействуют с теми же остатками, что и индоламино группы и 2-метоксигруппы ФЭА. Интересно то, что у эфавиренца нет боковой цепи этиламина, которая присутствует в RH-34, триптаминах и ФЭА. Хотя, если вы посмотрите на то, как стыкуется RH-34, то окажется, что боковая цепь эфавиренца пойдет в тот же карман, что и N-(2-метокси)бензольная группа вокруг V366 и I152. Это поместило бы группу хлора в то же положение, в котором группы 5-мео находятся в трипачах и фЭА. Или переместите его на одну позицию в эквивалентное 4-е положение, как у ФЭА вместе с метокси. Также очевидно, что замена боковой цепи эфавиренца на боковую цепь этиламина или этила (n,n-диметиламина) была бы интересной, возможно. Те кто в теме, поймут Кружок Пейпеца, что это находка. Структура не вызывает подозрений от слова совсем.

Продолжение QSAR исследований "производных" Erox 4-арил замещенные достаточно большая серия и многих, кто знаком с классиками уже не удивишь, но тут затесались два новых экземпляра с приемлемой активностью о которых нет инфы в вики. 2C-BI-8 Сродство к h5-HT2A 19 ± 4 нМ; EC50 37 ± 10 нМ, IE 40 ± 11% 2C-BI-12 Сродство к h5-HT2A 21 ± 2 нМ;EC50 247 ± 101нМ, IE 44 ± 15% Made by Daniel Trachsel Произвдн?🧐

В продолжение предыдущего поста про "ацетилхолин-дофаминовое братство навек", стоит рассказать удивительную историю. Значит все знают про такую национальную привычку в Индии и Юго-Восточной Азии как жевание бетеля? Кто не знает, рассказываю: бетель - это смесь измельчённых семян пальмы катеху (лат. Areca cathecu) с гашёной известью с действующем началом - ареколином (пан-агонист M-холинорецепторов). Оказалось, что среди шизофреников, которые жевали бетель возникали "lucid intervals" или "интервалы ясности", которые сопровождались снижением как негативной (P = 0.002), так и позитивной симптоматики (P = 0.001). Это первое исследование, которое я прочитала про лечение шизофрении, выполненное на территории острова Палау, Микронезия. На фото продавец бетеля на фоне стены заплёванной бетелевой жвачкой.